КОВИД - 4% Имперского колледжа грохнули!

Пару-тройку месяцев назад по АШ бегал герой с ником "4 процента". Он нас убеждал, что 4% - ну или больше - заболевших короняжкой типа кирдык, фото гробов/могил в комментах постил и т.п.

Вот тут сдают в печать статью John P.A. Ioannidis The infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data, так там как раз про это. Препринт medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.13.20101253. Эта версия опубликована 14 июля 2020 г. Если чо, в статье приводится метаанализ четырёх десятков статей по летальности коронавируса, там около 120 авторов из двух десятков разных стран. Желающие войти в тему - откуда эти 4% взялись, и почему боты ими нам по мозгам ездили - должны непременно почитать тут:

https://aftershock.news/?q=node/891765

Терминология:
Антитела IgA - вырабатываются в основном на слизистых.
Антитела IgМ - обнаруживаются в крови в начальный период заболевания. Если тест на IgM / IgA положительный, а на IgG - отрицательный либо неопределённый - значит человек "болеет" коронавирусом (точнее, организм борется с коронавирусом). Притом может "болеть"/бороться и вообще без симптомов.
Антитела IgG - обнаруживаются в крови, когда человек переболел/переборол (в том числе и без симптомов). Если есть одновременно с IgM / IgA - переболел недавно. Если IgM / IgA не обнаруживается, а IgG - положительный, значит переболел достаточно давно - как правило более 14 дней. IgG показывает наличие долгосрочного (как минимум, несколько месяцев) иммунитета, но гарантией от повторного заболевания не является.
ПЦР - обнаруживает не антитела, а характерные фрагменты вируса на слизистой. Может быть положительным или отрицательным независимо от результатов IgG/IgM/IgA. Положительный PCR не означает, что присутствует вирус в активной форме; могут быть просто фрагменты уже разрушенных вирусов. Положительный PCR при отсутствии симптомов не означает, что есть иммунитет. Отрицательный PCR после исчезновения симптомов не означает, что есть иммунитет.
"Серопревалентность IgG 3%" следует читать как "у 3% исследованных тест на IgG сейчас положительный, вероятно оттого, что они переболели/перебороли вирус". Тут не заявляется, что эти 3% навсегда невосприимчивы к вирусу.
В статье ниже речь только о сложных и дорогих тестах, которые делают в лабораториях. Экспресс-тесты ни при чём.
Статья ниже - это метаисследование, то есть обобщает и сравнивает результаты многих авторов.

Перевод в сокращении, желающие сами читают детали в "Discussion" по ссылке.

АННОТАЦИЯ

Целью мета-анализа было оценить уровень летальности коронавирусной инфекции "COVID-19" по данным анализов на антитела к вирусу.

Метод. Во-первых, использовались научные исследования с размером выборки не менее 500, опубликованные в виде рецензируемых статей или препринтов по состоянию на 11 июля 2020 г. Большинство статей были получены из PubMed, а некоторые - напрямую от авторов. Мы включали анализы донорской крови, но исключали анализы у медицинских работников [вероятность, что медработник заразится вирусом, гораздо выше, чем в среднем у населения]. Все исследования оценивались на предмет методов оценки серопревалентности. Коэффициент летальности IFR оценивался по каждому исследованию, путём деления числа смертей от COVID-19 в соответствующий момент времени на оценку инфицированных в каждом регионе. Нами также оцениваются корректированные данные с учётом типов антител, возраста в выборке и т.п. Во-вторых, нами были использованы результаты национальных исследований, полученные в виде предварительных пресс-релизов или отчётах. Если эти исследования полностью цитировались страной в какой-либо статье или препринте, то [для предотвращения дубликатов] использовались данные из соответствующей рецензированной статьи.

Результаты. Поиском в PubMed и в других базах мы обнаружили 36 исследований с 43 независимыми оценками летальности; кроме того, было обнаружено 7 национальных исследований, опубликованных в виде отчётов и пресс-релизов, но пригодных для использования в расчётах. Таким образом в общей сложности найдено 50 оценок для 32 регионов. Оценки наличия антител к КиКоВир-2 в популяции варьировались от 0,222% до 47%. Показатели летальности от инфекции (IFR) варьировались от 0,00% до 1,63%, а скорректированные [с учётом типа антител] значения - от 0,00% до 1,31%. Среднее значение летальности по 32 различным регионам составило 0,27% (с поправкой за тип антител и выборку - 0,24%). Большинство исследований проводилось в локальных эпицентрах пандемии - там, где наблюдалась высокая смертность. IFR с поправкой за медианное значение составляет 0,10% в регионах с уровнем смертности населения от COVID-19 меньше, чем в среднем по миру (<73 смертей на миллион по состоянию на 12 июля 2020 года), 0,27% в регионах, где смертность от COVID-19 73-500 смертей на миллион, и 0,90% в местах, где смертность превышает 500 на миллион. Среди людей моложе 70 лет летальность COVID-19 варьировала от 0,00% до 0,57% с медианой 0,05% (скорректированная за тип антител медиана 0,04%).

Выводы. Коэффициент смертности от инфекции COVID-19 может существенно различаться по регионам, вероятно вследствие различий в возрастной структуре населения [то есть в регионах с более молодым населением смертность ниже] и структуре случаев заражения [например, если заразить дома престарелых, то умрёт больше], а также множества других факторов. Полученные нами оценки летальности COVID-19 получились намного ниже, чем большинство оценок, сделанных в первые дни пандемии.

ВВЕДЕНИЕ

Коэффициент смертности от инфекции (IFR), то есть вероятность смерти инфицированного пациента, является одним из наиболее критических и наиболее спорных параметров пандемии коронавирусной инфекции 2019 г (COVID-19). Ожидаемая общая смертность в мире от COVID-19 напрямую связана с IFR. Более того, обоснованность различных нефармакологических вмешательств в области общественного здравоохранения [карантинов, ограничений поездок, закрытия учреждений и т.п.] в решающей степени зависит от IFR. При низком IFR, неадекватные, не соответствующие приемлемым порогам риска и выгоды, противоэпидемические меры могут наносить огромный вред населению. С другой стороны, те же меры могут считаться целесообразными, если IFR высокий [1].

Ранние данные из Китая, принятые на вооружение Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [2], в основном фокусировались на другом показателе летальности - CFR, - принятом изначально как 3,4%. CFR - это отношение смертности от COVID-19, поделённое на количество документированных случаев, то есть пациентов с симптомами, которые были проверены и признаны заражёнными вирусом по данным ПЦР-анализа. Посетившая Китай делегация ВОЗ[3] распространяла информацию, что бессимптомного протекания инфекции при COVID-19 практически не бывает. Действительно, при отсутствии бессимптомных инфекций CFR и IFR должны быть близки. Некоторые математические модели предполагали, что 40-70% [4] или даже 81% [5] населения Земли будут инфицированы коронавирусом. Влиятельные математические модели [5], [6] в конечном итоге снизили к IFR до 1,0% или 0,9%, и эти числа ещё долго цитировались как в общественных, так и в научных кругах. Самая влиятельная из этих моделей, построенная Имперским колледжем, приводила оценку (при отсутствии массированных противоэпидемических мероприятий) 2,2 миллиона смертей в США и более 0,5 миллиона смертей в Великобритании [5]. Такие серьёзные прогнозы, натурально, привели к беспрецедентным противоэпидемическим мерам во многих странах. Предполагалось, что IFR=0,9% при 81-процентной доле инфицированных приведёт в мире к общему числу смертей, сопоставимых с гриппом 1918 года, то есть около 50 миллионов летальных исходов.

С конца марта 2020 года многие исследования пытались оценить степень распространения вируса в различных регионах, оценивая наличие антител в случайно выбранных популяциях. Эти исследования были полезны, потому что они проливали свет на реальное количество заражённых, перенёсших инфекцию без симптомов и поэтому не подвергавшимся ПЦР-тестированию. Конечно, к исследованиям серопревалентности надо подходить осторожно, особенно с точки зрения анализа и интерпретации результатов. В нашем мета-исследовании используются данные, доступные на 11 июля 2020 года. Все работы, были собраны, тщательно изучены и обобщены с целью получения оценок IFR в тех регионах, где проводились эти исследования.

МЕТОДЫ

Исследования серопревалентности

В качестве входных данных для расчетов IFR мы использовали исследования серопревалентности COVID-19, выполненные в случайной общей популяции или в популяциях близких к случайной выборке. Отрецензированные или представленные в виде препринтов статьи выбраны по состоянию на 11 июля 2020 года. Принимались к рассмотрению только исследования с количеством участников не менее 500, поскольку меньшие наборы данных неизбежно влекут большую статистическую неопределённость. Если исследования серопревалентности проводились поэтапно, в разные промежутки времени, они считались приемлемыми, если хотя в одном временном интервале был размер выборки не менее 500 участников; среди различных моментов времени выбирали тот, который имел наивысшую серопревалентность, поскольку серопревалентность может со временем уменьшаться по мере уменьшения титров антител. Исследования с данными, собранными более чем за месяц, которые не могли быть разбиты по крайней мере на один приемлемый интервал времени продолжительностью не более одного месяца с 500 участниками в выборке, были исключены, поскольку невозможно оценить точечную серопревалентность с какой-либо достоверностью. Исследования были приемлемы независимо от точного возрастного диапазона включённых участников, но исследования, где исследовался иммунитет только у детей, а взрослых в выборке не было совсем, были исключены.

Исследования, результаты которых были опубликованы только в пресс-релизах, не рассматривались, поскольку очень сложно сделать выводы метода сбора и анализа данных, что отражается на достоверности результатов. Тем не менее, результаты национальных исследований [то есть выполненные правительственными организациями] также изучались и в предварительных пресс-релизах или отчётах, если по стране или региону не было данных, представленных в полных научных статьях или препринтах по состоянию на 11 июля 2020 года. Следует учитывать предварительный характер этой информации. Препринты также следует рассматривать с осторожностью, так как они ещё не были полностью отрецензированы (хотя некоторые из них уже были прошли первую стадию подробных комментариев научного сообщества). Однако, в отличие от пресс-релизов, препринты обычно дают довольно полную информацию о методах сбора и анализа данных.

Исследования доноров крови были приемлемы, хотя возможно, что эти данные могут недооценивать серопревалентность (и переоценивать IFR), так как донорами чаще являются люди крепкого здоровья. Исследования, проведённые только на медработниках, неприемлемы, поскольку в этой группе лиц высокий риск заражения, что может привести к оценкам, намного превышающим заражённость населения в среднем. По той же причине статьи, где исследовались только лица проживающие в одном здании (например, в одном общежитии, в монастыре, и т.п.), также были исключены. Исследования были приемлемыми независимо от того, были ли они направлены на оценку серопревалентности в больших или малых территорий, при условии, что население территории составляло не менее 5000 человек.

Поиск проводился в ресурсах PubMed (LitCOVID), medRxiv, bioRxiv и Research Square с использованием терминов «серопревалентность» и «антитела» с постоянными обновлениями (последнее обновление 11 июля 2020 г.) Общаясь с коллегами, мы стремились выяснить, не были ли пропущены какие-либо крупные/важные исследования. Из каждого исследования была извлечена информация о местонахождении, стратегии набора и отбора проб, датах отбора проб, размере выборки, типах используемых антител (IgG, IgM, IgA), и оценке серопревалентности, а также особенностях анализа и корректировки данных IFRc (коррекции за чувсвительность тестов, наличие/отсутствие симптомов в выборке и т.д.)

Расчёт предполагаемого IFR

Информация о населении соответствующей территории была получена из каждой статьи. Если по каким-то причинам статья не упоминала это значение, мы выводили число на основании данных ближайшей переписи переписи населения. Некоторые исследования были нацелены на конкретные возрастные группы (например, исключали пожилых людей и / или исключали дошкольников), а некоторые из них делали выводы о количестве людей, инфицированных в популяции, исходя из конкретных возрастных групп. Для согласованности исследований мы разбили население на две категории: (1) "население в целом" и (2) "население с возрастом менее 70 лет". Если авторами работы не было сказано иначе, то предполагалось, что серопревалентность одинакова в разных возрастных группах. Если авторы работы показывали серопревалентности по разным возрастным группам, то результаты суммировались отдельно.

Число заражённых рассчитывали, умножая соответствующую популяцию на скорректированную оценку серопревалентности. Если авторы работы не проводили корректировок, то использовалась оценка авторов. Когда были доступны оценки серопревалентности с различными корректировками, то выбирался анализ с максимальным значением IFRc.

Для числа смертей от/с COVID-19 было выбрано число смертей, указанное самими авторами каждого исследования. Если выбор даты не был сделан самими авторами, мы выбирали количество смертей через 1 неделю от средней точки периода исследования. В последнем случае предполагалась, что максимальная смертность происходит через 3 недели после заражения, а иммунный ответ IgG максимален через 2 недели. Конечно, некоторые пациенты могут умереть очень скоро (в течение менее 3 недель) после заражения, а другие могут умереть позднее, что является неизбежной погрешностью анализа.

Окончательное значение IFR было получено путём деления числа смертей на количество инфицированных людей (1) для всего населения и (2) отдельно для людей моложе 70 лет. Мы также представляем скорректированный IFRc, опираясь на то, что некоторые исследования могли использоваться только один тип антител (IgG). Данные представлены в таблицах ниже.

Государственные исследования, опубликованные в виде пресс-релизов:

Ссылки:

Номера ссылок выше и в таблицах см. в основной статье. Здесь первые 43 ссылки - только на исходные данные

1. Melnick ER, Ioannidis JPA. Head to Head: Should governments continue lockdown to slow the spread of covid-19? BMJ 2020;369:m1924. doi: 10.1136/bmj.m1924.
2. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-re.... Accessed May 10, 2020.
3. World Health Organization. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) 16-24 February 2020. Published 2020-02-28. Available from: https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who-china-joint-mi...(covid-19). Accessed May 10, 2020.
4. McGinty JC. How many people might one person with coronavirus infect? Wall Street Journal. February 14, 2020. https://www.wsj.com/articles/how-many-people-might-one-person-with-coron.... Accessed February 27, 2020.
5. https://www.imperial.ac.uk/media/imperial-college/medicine/sph/ide/gida-...
6. Meyerowitz-Katz G, Merone L 2020 A systematic review and meta-analysis of published research data on COVID-19 infection-fatality rates doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.03.20089854
7. Garcia-Basteiro AL, Moncunill G, Tortajada M, Vidal M, Guinovart C, Jimenez A, et al. Seroprevalence of antibodies against SARS-CoV-2 among health care workers in a large Spanish reference hospital. Nature Communications 2020;11:3500
8. Shakiba M, Nazari S, Mehrabian F, et al. Seroprevalence of COVID-19 virus infection in Guilan province, Iran.
9. Bryan A, Pepper G, Wener MH, Fink SL, Morishima C, Chaudhary A, et al. Performance characteristics of the Abbott Architect SARS-CoV-2 IgG assay and seroprevalence testing in Idaho. J Clin Microbiol. 2020 doi:10.1128/JCM.00941-20
10. Stringhini S, Wisniak A, Piumatti G, Azman AS, Lauer SA, Baysson H, et al. Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in Geneva, Switzerland (SEROCoV-POP): a population-based study. Lancet 2020; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31304-0
11. Doi A, Iwata Kuroda H, Hasuike T, Nasu S, Kanda A, et al. Seroprevalence of novel coronavirus disease (COVID-19) in Kobe, Japan. medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.26.20079822
12. Erikstrup C, Hother CE, Pedersen OB, Mølbak K, Skov RL, Holm DK, et al. Estimation of SARS-CoV-2 infection fatality rate by real-time antibody screening of blood donors. Clin Infect Dis 2020; https://doi.org/10.1093/cid/ciaa849.
13. Fontanet A, Tondeur L, Madec Y, Grant R, Besombes C, Jolly N, et al. Cluster of COVID-19 in northern France: A retrospective closed cohort study. medRxiv 2020 https://doi.org/10.1101/2020.04.18.20071134
14. Wu X, Fu B, Chen L, Feng Y. Serological tests facilitate identification of asymptomatic SARS‐CoV‐2 infection in Wuhan, China. J Med Virol 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.25904
15. Slot E, Hogema BM, Reusken CBEM, Reimerink JH, Molier M, Karregat HM, et al. Herd immunity is not a realistic exit strategy during a COVID-19 outbreak. Research Square 2020.
16. Streeck H, Schulte B, Kümmerer BM, Richter E, Höller T, Fuhrmann C, et al. Infection fatality rate of SARS-CoV-2 infection in a German community with a super-spreading event. medRxiv 2020 https://doi.org/10.1101/2020.05.04.20090076
17. Silveira MF, Barros AJD, Horta BL, Pellanda LC, Dellagostin O, Struchiner CJ, et al. Repeated population-based surveys of antibodies against SARS2-CoV-2 in Southern Brazil. Nature Medicine 2020 (in press) https://doi.org/10.1038/s41591-020-0992-3
18. Thompson C, Grayson N, Paton RS, Lourenco J, Penman BS, Lee L. Neutralising antibodies to SARS coronavirus 2 in Scottish blood donors – a pilot study of the value of serology to determine population exposure. medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.13.20060467
19. Bendavid E, Mulaney B, Sood N, et al. COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California. medRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.14.20062463
20. Snoeck CJ, Vaillant M, Abdelrahman T, Satagopam VP, Turner JD, Beaumont K, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 infection in the Luxembourgish population: the CON-VINCE study. medRxiv 2020.05.11.20092916; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.11.20092916
21. Kraehling V, Kern M, Halwe S, Mueller H, Rohde C, Savini M, et al. Epidemiological study to detect active SARS-CoV-2 infections and seropositive persons in a selected cohort of employees in the Frankfurt am Main metropolitan area. medRxiv 2020.05.20.20107730; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20107730
22. Sood N, Simon P, Ebner P, Eichner D, Reynolds J, Bendavid E, Bhattacharya J. Seroprevalence of SARS-CoV-2-Specific Antibodies Among Adults in Los Angeles County, California, on April 10-11, 2020. JAMA. 2020 May 18:e208279.
23. Rosenberg ES, Tesoriero JM, Rosenthal EM, Chung R, Barranco MA, Styer LM, et al. Cumulative incidence and diagnosis of SARS-CoV-2 infection in New York. Ann Epidemiol 2020 (in press). DOI: https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2020.06.004
24. Ng D, Goldgof G, Shy B, Levine A, Balcerek J, Bapat SP, et al. SARS-CoV-2 seroprevalence and neutralizing activity in donor and patient blood from the San Francisco Bay Area. medRxiv 2020.05.19.20107482; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.19.20107482
25. Hallal PC, Hartwig FP, Horta BL, Victora GD, Silveira MF, Struchiner CJ, et al. Remarkable variability in SARS-CoV-2 antibodies across Brazilian 1 regions: nationwide serological household survey in 27 states. medRxiv 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.30.20117531
26. Jerkovic I, Ljubic T, Basic Z, Kruzic I, Kunac N, Bezic J, et al. SARS-CoV-2 antibody seroprevalence in industry workers in Split-Dalmatia and Sibenik-Knin County, Croatia. medRxiv 2020.05.11.20095158; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.11.20095158
27. Reifer J, Hayum N, Heszkel B, Klagsbald I, Streva VA. SARS-CoV-2 IgG antibody responses in New York City. medRxiv 2020.05.23.20111427; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.23.20111427
28. Emmenegger M, De Cecco E, Lamparter D, Jacquat RPB, Ebner D, et al. Early plateau of SARS-CoV-2 seroprevalence identified by tripartite immunoassay in a large population. medRxiv 2020.05.31.20118554; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.31.20118554
29. Takita M, Matsumura T, Yamamoto K, Yamashita E, Hosoda K, Hamaki T, Kusumi E. Regional difference in seroprevalence of SARS-CoV-2 in Tokyo: Results from the community point-of-care antibody testing.
30. Crovetto F, Crispi F, Llurba E, Figueras F, Gomez-Roig MD, Gratacos E. Seroprevalence and clinical spectrum of SARS-CoV-2 infection in the first versus third trimester of pregnancy. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.17.
31. Fiore JR, Centra M, De Carlo A, Granato T, Rosa A, Sarno M, et al. Far away from herd immunity to SARS-CoV-2: results from a survey in healthy blood donors in South Eastern Italy. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133678
32. Ling R, Yu Y, He J, Zhang J, Xu S, Sun R, et al. Seroprevalence and epidemiological characteristics of immunoglobulin M and G antibodies against SARS-CoV-2 in asymptomatic people in Wuhan, China. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.16.20132423.
33. Chamie G, Marquez C, Crawford E, Peng J, Petersen M, Schwab D, et al. SARS-CoV-2 community transmission during Shelter-in-place in San Francisco. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.15.20132233
34. Gomes CC, Cerutti C, Zandonade E, et al. A population-based study of the prevalence of COVID-19 infection in Espírito Santo, Brazil: methodology and results of the first stage. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.13.20130559
35. Havers FP, Reed C, Lim T, Montgomery JM, Klena JD, Hall AJ, et al. Seroprevalence of antibodies to SARS-CoV-2 in six sites in the United States, March 23-May 3, 2020. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.25.20140384
36. Pollán M, Pérez-Gómez B, Pastor-Barriuso R, Oteo J, Hernán MA, Pérez-Olmeda M, et al. Prevalence of SARS-CoV-2 in Spain (ENE-COVID): a nationwide, population-based seroepidemiological study. Lancet 2020;
37. Feehan AK, Fort D, Garcia-Diaz J, et al. Point prevalence of SARS-CoV-2 and infection fatality rate in Orleans and Jefferson Parish, Louisiana, May 9-15, 2020. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.23.20138321
38. Herzog S, De Bie J, Abrams S, et al. Seroprevalence of IgG antibodies against SARS coronavirus 2 in Belgium – a prospective cross sectional study of residual samples. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.08.20125179
39. Fontanet A, Grant R, Tondeur L, et al. SARS-CoV-2 infection in primary schools in northern France: A retrospective cohort study in an area of high transmission. medRxiv 2020; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.25.20140178
40. Xu X, Sun J, Nie S, et al. Seroprevalence of immunoglobulin M and G antibodies against SARS-CoV-2 in China. Nature Medicine 2020; https://doi.org/10.1038/s41591-020-0949-6
41. Filhol LA, Scwarcwald CL, Garcia Mateos S, et al. Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 among blood donors in Rio de Janeiro, Brazil. Rev Saude Publica 2020;54:69
42. Tess BH, Granato CFH, Alves MC, et al. SARS-CoV-2 seroprevalence in the municipality of São Paulo, Brazil, ten weeks after the first reported case. medRxiv 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.29.20142331
43. Torres JP, Pinera C, De La MAza V, et al. SARS-CoV-2 antibody prevalence in blood in a large school community subject to a Covid-19 outbreak: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 2020 (in press)