Не найдётся в современном обществе человека, который не знал бы о болезни Альцгеймера: самом распространённом виде деменции, которая приводит к потере памяти, инвалидизации, а далее – к полному распаду личности. Данное заболевание имеет не только наследственный, но и случайный характер, а потому каждый, достигающий пожилого возраста, потенциально находится в зоне риска. Эффективного лечения этого тяжелого недуга, к сожалению, до сих пор не существует. Но ученые не сдаются, ищут новые методы пусть не лечения, но хотя бы профилактики, и недавно вышло воодушевляющее исследование. О нём и будет речь далее.

Почему погибают клетки мозга

Факторов, влияющих на развитие болезни Альцгеймера очень много. Это и генетика, и недостаточное кровоснабжение мозга, и сбои в работе гематоэнцефалического барьера, и недостаток сна, и повышенное диастолическое давление (особенно в ночное время) и т.д. Но все эти совокупности факторов в конце концов приводят к одному итогу: накоплению белка амилоида-β в тканях мозга. Этот белок в норме у здоровых людей выполняет защитную и трофическую функции, но при определённых условиях он склонен «слипаться» в крупные агрегаты, утилизация которых из тканей весьма затруднена. Происходит накопление клубков амилоида-β в некоторых отделах головного мозга, что в конце концов приводит к воспалению, нарушению коммуникации и питания нервных клеток с последующей их гибелью. «Замусоренный» мозг больного буквально отмирает: ничего удивительного, вы тоже долго бы не протянули, живя на токсичной помойке. Мозг даже «усыхает» - реально уменьшается в размерах из-за гибели нервных клеток. А самое страшное, что болезнь на начальных стадиях себя никак не проявляет из-за компенсаторного потенциала нервных тканей – соседние клетки первое время берут на себя работу почивших собратьев.

На фото мозг здорового человека и больного Альцгеймером

В данный момент одной из самых перспективных стратегий борьбы с Альцгеймером является поиск путей, как «убрать» конгломераты амилоида-β из тканей мозга. За последние десятилетия проведено множество исследований и выявлены методы профилактики, которые могут замедлить и отложить процессы накопления коварного амилоида. Одним из таких методов оказалась (кто бы мог подумать!) физическая активность. Физические упражнения все чаще предлагаются как часть мультимодальной стратегии по снижению риска болезни Альцгеймера [1].

Скептики могут заподозрить тут заговор ЗОЖников: при чём к старческому слабоумию физкультура? Понятно, что мозг непосредственно влияет на сокращение мышц, а вот сокращение мышц каким образом влияет на мозг? Да ещё и замедляет разрушение и гибель нейронов? Ранние исследования действительно не могли толком объяснить подобные связи: положительный эффект от физической активности наблюдался, а что происходит на молекулярном уровне - было не очень-то понятно. Но буквально недавно, в сентябре 2023 г. вышла интересная работа, в которой исследователям удалось наконец проявить цепочку взаимодействий «между бицепсом и мозгом». А заодно эти ребята «нащупали» потенциальное будущее лекарство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера [2].

Во всём «виноваты» миокины

Уже давно известно, что мышцы – это не только движение, сила и красота. Мышечная ткань обладает гормональной активностью: миоциты (мышечные клетки) производят сигнальные молекулы — миокины, и ключевым фактором тут как раз являются физические нагрузки (или их отсутствие). Эти маленькие белковые молекулы, попадающие в транспортную систему крови, вовлекаются в межклеточную коммуникацию и выполняют самые разнообразные роли. Современные исследования показывают, что миокины обеспечивают взаимодействие между скелетными мышцами и другими органами, такими как мозг, жировая, костная ткани, печень, кишечник, поджелудочная железа, сосуды и кожа[3] и влияют на них. То есть то, что вы занимаетесь (или не занимаетесь) физкультурой, изменяет не только ваш мышечный рельеф, а ещё и влияет практически на все ваши органы на клеточном уровне. Неплохо, правда? Вот исследователи и нацелились на один из таких миокинов - белок иризин, который выделяется при активном сокращении скелетных мышц.

Почему именно иризин? Уже не раз ранее было показано, что концентрация иризина повышается в ответ на увеличение физических нагрузок и этот миокин прямо ассоциирован с повышенной или нарастающей мышечной массой – это раз. Иризин был найден не только в мышцах и в крови, но также в мозге человека и мыши, особенно в гиппокампе – то есть данная белковая молекула успешно преодолевает гематоэнцефалический барьер ("разрешение" на прохождение в мозг есть далеко не у всех молекул). Это два. А три: уровень иризина был по какой-то причине ниже у пациентов с болезнью Альцгеймера. Весьма подозрительно, не правда ли?

На чём изучали

Чтобы провести исследование, ученые разработали трехмерную живую модель культуры клеток мозга. В создании модели использовались нервные стволовые клетки человека с наследственной формой болезни Альцгеймера с FAD-ассоциированными мутациями, которые приводят к отложению амилоида-β по всему гиппокампу и коре головного мозга; а также клеточные культуры с более агрессивной наследственной формой. Модель, которая развивалась из стволовых клеток, состояла непосредственно из нейронов и их помощников: астроцитов и олигодендроцитов (глиальных клеток). Почти что живой кусочек мозга (точнее - нервной ткани) в чашке Петри.

Как изучали

Чтобы проверить влияние миокина иризина, получившиеся 0,5- или 3,5-недельные клеточные культуры обрабатывали раствором иризина в концентрации 5 и 500 нг/мл в течение 1,5 недель. Исследователи выбрали 5 нг/мл иризина, так как эта концентрация находится в пределах нормального физиологического уровня в плазме человека. (Тут хочу отметить, что 5 нг/мл – это уровень иризина физически активного человека, так как в исследовании, на которое ссылаются сами авторы, указано, что у людей, ведущих малоподвижный образ жизни концентрация данного белка всего лишь ~3,6 нг/мл, намотайте на ус)

В ходе эксперимента обработка иризином действительно значительно снижала уровни амилоидов-β, которые уже успели отложиться в клеточных культурах. Мало того, высокая концентрация иризина в 500 нг/мл не оказалась токсичной для клеток. В яблочко!

А поподробнее?

Далее учёными был выяснен сам механизм воздействия. Оказалось, что иризин уменьшает количество накопленных амилоидов в культурах не сам по себе. Он связывается с определённым рецептором (интегрином αV/β5) на поверхности астроцитов, и таким образом запускает в них процесс повышения секреции другого белка, неприлизина (NEP). Неприлизин – это фермент, который относится к семейству протеиназ. Протеиназы известны тем, что расщепляют связи в цепочках самых разнообразных белковых молекул, способствуя их распаду и последующей безопасной переработке и утилизации. То, что протеиназа неприлизин способна расщеплять амилоиды было уже известно ранее. Например, в 2005 году проводилось исследование воздействия на трансгенных мышей «обогащенной среды». И ещё тогда было показано, что активность фермента неприлизина повышается в мозге «обогащенных» мышей, у которых были просторные клетки с красочными лабиринтами, беговыми колёсами и разными игрушками, по сравнению с животными, выращенными в условиях «стандартного содержания». И, как следствие, амилоидная нагрузка у «обогащенных» мышей с повышенной активностью фермента неприлизина тоже была достоверно ниже[4].

Итого

Получается примерно такая картина. Человек работает мышцами. Мышечные клетки выделяют разнообразные миокины, в том числе иризин. Иризин выходит в кровоток, преодолевает гематоэнцефалический барьер и попадает в мозг. Там он связывается с определённым рецептором на клетках и переключает помощники нейронов, астроциты, на активное производство фермента, расщепляющего амилоиды. Белковые конгломераты, накопившиеся в мозге, успешно растворяются и утилизируются, их количество уменьшается. Когнитивные функции у пациента, больного Альцгеймером, улучшаются. Ура, товарищи!

Почему это так работает, почему мышечная активность имеет подобное влияние на мозг – неизвестно. Скорее всего потому, что эволюционно связь развития механизмов движения и возникновения нервной системы более чем глубока. Эти системы, переплетаясь, развивались вместе, одна "толкала" вперёд другую. Так что, в определённых случаях не стоит рассматривать мышечную и нервную системы раздельно - они гораздо более едины, чем кажется.

В общем, поздравляю с хорошими новостями. А пока учёные будут разрабатывать и проверять лекарства для профилактики болезни Альцгеймера на основе иризина, наша задача - активно работать мышцами. Тем более, что в следствие демографического перехода, стране нужны активные и разумные пожилые люди:) Всем здоровья!

Рисунок автора

1. A. Rosenberg et al. Multidomain lifestyle intervention benefits a large elderly population at risk for cognitive decline and dementia regardless of baseline characteristics: The FINGER trial / Alzheimer’s & Dementia 14 (2018) 263-270

2. Kim et al., https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00623-2 (2023),Neuron111,3619–3633

3. А. В. Кабачкова , А. Н. Захарова, С. Г. Кривощеков, Л. В. Капилевич https://sciencejournals.ru/view-article/?j=chelfiz&y=2022&v=48&n=5&a=ChelFiz2270010Kabachkova Физиология человека, 2022, T. 48, № 5, стр. 126-136

4. Orly Lazarov et al. Environmental Enrichment Reduces Aβ Levels and Amyloid Deposition in Transgenic Mice Cell,Vol.120,701–713,March11,2005