Внимание! Исследования Lancet о фертильности вакцинируемых женщин: НЕТ ПРОБЛЕМ, НО РОЖДАЕМОСТь В ДЕСЯТЬ РАЗ МЕНЬШЕ

Вакцины против мРНК Covid-19 у беременных женщин (Редакционная статья, N Engl J Med 2021; 384:2342-2343). На момент публикации предварительных выводов в Оригинальной статье, относящейся к этой редакционной статье, число самопроизвольных абортов составляло 104 и было 1 мертворождение. Однако не удалось определить долю риска самопроизвольного аборта среди участников, вакцинированных до 20 недель беременности, поскольку информация о последующих действиях для большинства этих лиц еще не была доступна. Теперь статья была обновлена. В пятом абзаце этой редакционной статьи (страница 2342) первое предложение должно было гласить: “Среди 827 участников реестра, которые сообщили о завершенной беременности, 104 пережили самопроизвольные аборты и у 1 был мертворожденный”, а не “...завершенная беременность, беременность привела к самопроизвольному аборту у 104 (12,6 %) и мертворождению у 1 (0,1 %)".; эти процентные показатели находятся в пределах диапазона, ожидаемого в качестве результата для этой возрастной группы лиц, другие основные заболевания которых неизвестны”. В том же абзаце в предложении, начинающемся словами “Среди живорожденных младенцев” (стр.2343), выражение “также были последовательными” должно было гласить "были последовательными”. В седьмом абзаце, начинающемся словами “Учитывая, что”, первое предложение должно было заканчиваться: “...ограничения в их способности делать выводы о самопроизвольных абортах, врожденных аномалиях, и другие потенциальные редкие неонатальные исходы”, а не “...делать выводы о врожденных аномалиях и других потенциальных редких неонатальных исходах”. Редакционная статья верна по адресу NEJM.org .

Предпосылки

Многие беременные в Соединенных Штатах получают вакцины против коронавирусной болезни 2019 года (Covid-19), содержащие РНК-мессенджер (мРНК), но данные об их безопасности во время беременности ограничены.
Методы

С 14 декабря 2020 года по 28 февраля 2021 года мы использовали данные системы эпиднадзора “v-safe после проверки состояния здоровья после вакцинации”, регистра беременности v-safe и Системы отчетности о нежелательных явлениях при вакцинации (VAERS), чтобы охарактеризовать первоначальную безопасность вакцин против мРНК Covid-19 у беременных.
Результаты

В общей сложности 35 691 участник v-safe в возрасте от 16 до 54 лет были идентифицированы как беременные. Боль в месте инъекции чаще отмечалась у беременных, чем у небеременных женщин, в то время как головная боль, миалгия, озноб и лихорадка отмечались реже. Среди 3958 участников, зарегистрированных в реестре v-безопасной беременности, у 827 была завершенная беременность, из которых 115 (13,9 %) были потерями беременности и 712 (86,1 %) были живорожденными (в основном среди участников, вакцинированных в третьем триместре). Неблагоприятные неонатальные исходы включали преждевременные роды (в 9,4 %) и малый размер для гестационного возраста (в 3,2 %); неонатальных смертей зарегистрировано не было. Хотя и не сопоставимые напрямую, рассчитанные доли неблагоприятных исходов беременности и новорожденных у лиц, вакцинированных против Covid-19, у которых завершилась беременность, были аналогичны случаям, о которых сообщалось в исследованиях с участием беременных женщин, проведенных до пандемии Covid-19. Среди 221 неблагоприятного события, связанного с беременностью, о котором сообщили VAERS, наиболее часто регистрируемым событием был самопроизвольный аборт (46 случаев).
Выводы

Предварительные результаты не показали очевидных сигналов безопасности среди беременных, получивших вакцины против мРНК Covid-19. Однако для информирования о результатах материнства, беременности и младенчества необходимо более длительное наблюдение, включая наблюдение за большим числом женщин, вакцинированных ранее во время беременности.

Первыми вакцинами против коронавирусной болезни 2019 года (Covid-19), доступными в Соединенных Штатах, были вакцины против мессенджерной РНК (мРНК): BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) и мРНК-1273 (Moderna). В декабре 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выдало вакцинам Разрешение на экстренное применение (EUA) в виде серии из двух доз с интервалом в 3 недели для Pfizer-BioNTech и с интервалом в 1 месяц для Moderna, и они были рекомендованы для использования Консультативным комитетом по практике иммунизации (ACIP).1–4 Беременных были исключены из клинических испытаний до авторизации, и на момент получения разрешения были доступны только ограниченные данные о безопасности во время беременности. Однако беременные с Covid-19 подвергаются повышенному риску тяжелых заболеваний (например, приводящих к госпитализации в отделение интенсивной терапии, экстракорпоральной мембранной оксигенации или искусственной вентиляции легких) и смерти по сравнению с небеременными лицами репродуктивного возраста.5 Кроме того, беременные с Covid-19 могут подвергаться повышенному риску неблагоприятных исходов беременности, таких как преждевременные роды, по сравнению с беременными без Covid-19.6 Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и ACIP, в сотрудничестве с Американским колледжем акушеров и гинекологов и Американской академией педиатрии выпустили руководство, в котором указывается, что беременным не следует отказывать в вакцинах Covid-19.7-9

Мониторинг после авторизации у беременных необходим для характеристики безопасности этих новых вакцин Covid-19, в которых используются мРНК, липидные наночастицы и современные производственные процессы. Кроме того, определение их профилей безопасности имеет решающее значение для информирования о рекомендациях по вакцинации матерей против Covid-19. Мы сообщаем о предварительных результатах безопасности вакцины против мРНК Covid-19 у беременных женщин из трех США. системы мониторинга безопасности вакцин: система эпиднадзора “v-безопасная проверка здоровья после вакцинации”, 10 реестр v-безопасной беременности, 11 и Система отчетности о нежелательных явлениях при вакцинации (VAERS).12
Методы
Системы мониторинга и Охватываемые группы населения
V-безопасная система наблюдения и Регистрация беременности

V-safe - это новая система активного эпиднадзора на базе смартфонов CDC, разработанная для программы вакцинации Covid-19; регистрация является добровольной. V-safe отправляет участникам текстовые сообщения со ссылками на онлайн-опросы, которые оценивают побочные реакции и состояние здоровья в течение периода наблюдения после вакцинации. Последующее наблюдение продолжается через 12 месяцев после введения последней дозы вакцины Covid-19. В течение первой недели после вакцинации любой дозой вакцины Covid-19 участникам предлагается сообщать о местных и системных признаках и симптомах во время ежедневных обследований и оценивать их как легкие, умеренные или тяжелые; обследования во все моменты времени оценивают наличие неблагоприятных последствий для здоровья. Если участники указывают, что им в любой момент потребовалась медицинская помощь, их просят заполнить отчет для VAERS посредством активной телефонной связи.

Для выявления лиц, получивших одну или обе дозы вакцины Covid-19 во время беременности или забеременевших после вакцинации Covid-19, опросы v-safe включают вопросы о беременности для лиц, которые не сообщают о своем поле как о мужчине. С лицами, которые идентифицируют себя как беременные, затем связываются по телефону, и, если они соответствуют критериям включения, им предлагается зарегистрироваться в реестре v-безопасной беременности. Лица, имеющие право на вакцинацию, - это те, кто прошел вакцинацию во время беременности или в период периконцепции (за 30 дней до последней менструации и через 14 дней после нее) и старше 18 лет. Для лиц, решивших записаться, телефонный опрос регистра беременности собирает подробную информацию об участнице, включая медицинскую и акушерскую историю, осложнения беременности, исходы родов, а также контактную информацию для акушерских и педиатрических медицинских работников для получения медицинских записей; за младенцами следят в течение первых 3 месяцев жизни. Подробная информация о методах регистрации беременности v-safe и v-safe была опубликована ранее.10,11
ВЕЙЕРС

VAERS - это национальная система спонтанной отчетности (пассивного наблюдения), созданная в 1990 году и управляемая CDC и FDA.12 Любой желающий может подать отчет в VAERS. Медицинские работники обязаны сообщать о некоторых нежелательных явлениях после вакцинации, включая осложнения, связанные с беременностью, приводящие к госпитализации и врожденным аномалиям, в соответствии с условиями EUAS для вакцин Covid-191,2; CDC рекомендует сообщать о любых клинически значимых нежелательных явлениях у матери и ребенка. Признаки и симптомы нежелательных явлений кодируются с использованием Медицинского словаря для регулирующей деятельности (MedDRA), версия 23.1.13 Мы использовали вопрос о статусе беременности в форме VAERS и код MedDRA и поиск по текстовым строкам для выявления сообщений, связанных с вакцинацией беременных.14
Результаты

Результаты V-safe включали сообщенную участниками местную и системную реактогенность на вакцину BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) и вакцину mRNA–1273 (Moderna) на следующий день после вакцинации среди всех беременных в возрасте от 16 до 54 лет и среди небеременных женщин в возрасте от 16 до 54 лет в качестве сравнения. Для анализа исходов беременности в реестре v-безопасной беременности данные ограничивались завершенными беременностями (т. е. живорожденным младенцем, самопроизвольным абортом, искусственным абортом или мертворождением). Результаты беременности, о которых сообщили участники, включали потерю беременности (самопроизвольный аборт и мертворождение) и неонатальные исходы (преждевременные роды, врожденные аномалии, малый размер для гестационного возраста и смерть новорожденных) (Таблица S1 в Дополнительном приложении, доступна с полным текстом этой статьи по адресу NEJM.org). В VAERS исходы включали неблагоприятные события, не связанные с беременностью, а также неблагоприятные события, связанные с беременностью и новорожденностью.
Статистический анализ

Демографическая информация и характеристики беременности описаны как для участников v-safe, так и для участников VAERS. Описательный анализ был проведен с использованием данных обследования v-safe для лиц, которые были идентифицированы как беременные до 28 февраля 2021 года (35 691 человек); лица, зарегистрированные в реестре v-safe беременных, которые были вакцинированы до 28 февраля 2021 года (3958 человек); и отчеты VAERS, касающиеся беременных женщин, полученные до 28 февраля 2021 года (221 человек). Местная и системная реактогенность сравнивалась между лицами, идентифицированными как беременные и небеременные женщины. Описательный анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (Институт SAS). Все мероприятия были рассмотрены CDC и проводились в соответствии с применимым федеральным законодательством и политикой CDC.

Результаты
V-безопасное наблюдение: Местная и системная реактогенность у беременных
Таблица 1. Характеристики Лиц, которые были идентифицированы как Беременные в Системе эпиднадзора V-safe и получили вакцину против мРНК Covid-19.Таблица 2. Частота местных и системных реакций, зарегистрированных на следующий день после вакцинации мРНК Covid-19 у беременных.

С 14 декабря 2020 года по 28 февраля 2021 года в общей сложности 35 691 участница v-safe была идентифицирована как беременная. Распределение по возрасту было одинаковым среди участников, получивших вакцину Pfizer–BioNTech, и тех, кто получил вакцину Moderna, причем большинство участников были в возрасте от 25 до 34 лет (61,9 % и 60,6 % для каждой вакцины соответственно) и не испаноязычных белых (76,2 % и 75,4 % соответственно); большинство участников (85,8 % и 87,4 % соответственно) сообщили, что были беременны во время вакцинации (таблица 1). Запрошенные сообщения о боли в месте инъекции, усталости, головной боли и миалгии были наиболее частыми местными и системными реакциями после любой дозы для обеих вакцин (таблица 2) и сообщались чаще после дозы 2 для обеих вакцин. Измеренная участниками температура на уровне или выше 38 °C была зарегистрирована менее чем у 1 % участников на 1-й день после дозы 1 и у 8,0 % после дозы 2 для обеих вакцин.
Рисунок 1. Наиболее частые местные и системные реакции, зарегистрированные в Системе эпиднадзора V-safe на следующий день после вакцинации мРНК Covid-19.

Эти модели отчетности, касающиеся как наиболее часто сообщаемых запрошенных реакций, так и более высоких показателей реактогенности после дозы 2, были аналогичны моделям, наблюдаемым среди небеременных женщин (рисунок 1). Небольшие различия в частоте сообщений между беременными и небеременными женщинами наблюдались в отношении специфических реакций (боль в месте инъекции чаще отмечалась у беременных, а другие системные реакции чаще отмечались у небеременных женщин), но общий профиль реактогенности был аналогичным. Беременные лица не сообщали о тяжелых реакциях чаще, чем небеременные женщины, за исключением тошноты и рвоты, о которых сообщалось несколько чаще только после дозы 2 (таблица S3).
V-Регистр безопасной беременности: Исходы беременности и Неонатальные исходы
Таблица 3. Характеристики участников реестра V-безопасной беременности.

По состоянию на 30 марта 2021 года колл-центр регистратуры беременности v-safe попытался связаться с 5230 лицами, которые были вакцинированы до 28 февраля 2021 года и которые были идентифицированы в ходе обследования v-safe как беременные во время или вскоре после вакцинации Covid-19. Из них 912 были недоступны, 86 отказались участвовать, а 274 не соответствовали критериям включения (например, никогда не были беременны, были беременны, но получили вакцинацию более чем за 30 дней до последней менструации или не предоставили достаточной информации для определения приемлемости). В реестр было включено 3958 участников, прошедших вакцинацию с 14 декабря 2020 года по 28 февраля 2021 года, из которых 3719 (94,0 %) были идентифицированы как медицинский персонал. Среди зарегистрированных участников большинство были в возрасте от 25 до 44 лет (98,8 %), не испаноязычные белые (79,0 %) и на момент собеседования не сообщали о диагнозе Covid-19 во время беременности (97,6 %) (Таблица 3). О получении первой дозы вакцины, соответствующей критериям регистрации, сообщили 92 участника (2,3 %) в период периконцепции, 1132 (28,6 %) в первом триместре беременности, 1714 (43,3 %) во втором триместре и 1019 (25,7 %) в третьем триместре (у 1 участника отсутствовала информация для определения сроков вакцинации) (Таблица 3). Среди 1040 участников (91,9 %), которые получили вакцину в первом триместре, и 1700 (99,2 %), которые получили вакцину во втором триместре, были собраны первоначальные данные, и последующее наблюдение было запланировано в определенные моменты времени с интервалом примерно от 10 до 12 недель; во время этого анализа было сделано ограниченное количество последующих звонков.
Таблица 4. Потеря беременности и неонатальные исходы в опубликованных исследованиях и участницах регистра V-безопасной беременности.

Среди 827 участниц, у которых беременность завершилась, беременность привела к живорождению у 712 (86,1 %), самопроизвольному аборту у 104 (12,6 %), мертворождению у 1 (0,1 %) и другим исходам (искусственное прерывание беременности и внематочная беременность) у 10 (1,2 %). В общей сложности 96 из 104 самопроизвольных абортов (92,3 %) произошли до 13 недель беременности (таблица 4), и 700 из 712 беременностей, которые привели к живорождению (98,3 %), были среди лиц, которые получили свою первую приемлемую дозу вакцины в третьем триместре. Неблагоприятными исходами среди 724 живорожденных младенцев, включая 12 случаев многоплодной беременности, были преждевременные роды (60 из 636 среди вакцинированных до 37 недель [9,4 %]), малый размер для гестационного возраста (23 из 724 [3,2 %]) и серьезные врожденные аномалии (16 из 724 [2,2 %]); на момент опроса не сообщалось о смерти новорожденных. Среди участниц с завершенной беременностью, которые сообщили о врожденных аномалиях, никто не получал вакцину Covid-19 в первом триместре или в период периконцепции, и не наблюдалось какой-либо специфической картины врожденных аномалий. Рассчитанные пропорции исходов беременности и новорожденных оказались аналогичными случаям, опубликованным в рецензируемой литературе (таблица 4).
Результаты неблагоприятных событий на VAERS

В течение периода анализа VAERS получили и обработали 221 сообщение о вакцинации Covid-19 среди беременных; 155 (70,1 %) касались нежелательных явлений, не связанных с беременностью, и 66 (29,9 %) касались нежелательных явлений, связанных с беременностью или новорожденностью (таблица S4). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями, связанными с беременностью, были самопроизвольные аборты (46 случаев; 37 в первом триместре, 2 во втором триместре и 7, в которых триместр был неизвестен или не сообщался), за которыми следовали мертворождение, преждевременный разрыв плодных оболочек и вагинальное кровотечение, по 3 сообщения на каждое. О врожденных аномалиях VAERS не сообщалось, что является требованием в соответствии с EUAS.

Обсуждение

Этот обзор эпиднадзора в США за безопасностью вакцин против мРНК Covid-19 во время беременности и в период периконцепции показывает, что некоторые беременные в Соединенных Штатах предпочитают вакцинироваться против Covid-19 во всех триместрах беременности. Запрошенные местные и системные реакции, о которых сообщалось в систему наблюдения v-safe, были аналогичными у лиц, идентифицированных как беременные и небеременные женщины. Хотя и не сопоставимые напрямую, пропорции неблагоприятных исходов беременности и новорожденных (т. е. преждевременные роды, малый размер для гестационного возраста, врожденные аномалии и неонатальная смерть) среди участников с завершенной беременностью из реестра v-безопасной беременности, по-видимому, аналогичны опубликованным случаям в группах беременных, изученных до пандемии Covid-19.15-26 Многие участники реестра v-безопасной беременности были включены в группу 1а (наивысшего) приоритета для вакцинации Covid-19 из-за их работы в качестве медицинского персонала.27 Участие V-safe является добровольным, и регистрационная информация не всегда доступна во всех местах вакцинации, хотя информация о системе эпиднадзора включена в информационные бюллетени EUA для поставщиков медицинских услуг и пациентов. Таким образом, сравнение доли вакцинированных женщин с этими результатами с ранее опубликованными оценками ограничено вероятными различиями между этими группами населения по возрасту, этнической группе и другим социальным, демографическим и клиническим характеристикам, которые, как известно, связаны с исходами беременности и новорожденности. Однако такие сравнения полезны для получения приблизительного представления о том, есть ли в этих ранних данных какие-либо неожиданные сигналы безопасности. На момент проведения этого анализа только с 14,7 % лиц, которые были идентифицированы как беременные в системе наблюдения v-safe, связались, чтобы предложить зарегистрироваться в реестре беременных.

Следует также отметить другие ограничения. Как и во всех системах эпиднадзора, о которых сообщают участники, ошибки при заполнении обследований здоровья v-safe могут привести к неправильной классификации участников как беременных; в результате данные о местных и системных реакциях, о которых участники сообщили платформе v-safe, могут включать некоторые сообщения от небеременных лиц. Участники не обязаны проходить обследования в одно и то же время каждый день, и наша способность оценивать начало или продолжительность побочных явлений, таких как лихорадка, ограничена. Данные реестра являются предварительными, взяты из небольшой выборки и описывают в основном неонатальные исходы от вакцинации в третьем триместре; результаты могут измениться по мере сообщения о дополнительных исходах беременности и увеличения размера выборки, что может облегчить выявление редких исходов. Мы не смогли оценить неблагоприятные исходы, которые могут возникнуть в связи с воздействием на ранних сроках беременности, такие как врожденные аномалии, потому что на сегодняшний день ни у одной беременной, которая была вакцинирована на ранних сроках беременности, не было живорождений, зарегистрированных в реестре v-безопасной беременности; наблюдение продолжается. Кроме того, доля беременных, сообщивших о самопроизвольном аборте, может не отражать истинные пропорции поствакцинации, поскольку участники могли быть вакцинированы после периода наибольшего риска в первом триместре, и очень ранние потери беременности могут не быть признаны. В то время как некоторые беременности с вакцинацией в первом и начале второго триместра были завершены, большинство из них продолжаются, и для определения доли самопроизвольных абортов в этой когорте необходимо прямое сравнение результатов на основе сроков вакцинации. Из-за ограничений по размеру выборки исходы беременности и новорожденности рассчитывались как пропорция, а не как показатель.

В нашем предварительном анализе используются данные, представленные участниками, и имеется ограниченная информация о других потенциальных факторах риска неблагоприятных исходов беременности и новорожденных. На VAERS распространяются ограничения пассивного наблюдения.12 Несмотря на обязательные требования EUA к отчетности и руководство CDC по отчетности VAERS, вероятно, существует значительное занижение отчетности о неблагоприятных явлениях, связанных с беременностью и новорожденностью. Мы также не знаем общего количества доз вакцины Covid-19, введенных беременным, что еще больше ограничивает нашу способность оценивать частоту зарегистрированных нежелательных явлений по данным VAERS. Среди специфических для беременности состояний, о которых сообщили VAERS после вакцинации Covid-19, выкидыш был наиболее распространенным. Это похоже на то, что наблюдалось во время пандемии гриппа A (H1N1) в 2009 году после введения инактивированной вакцины против гриппа H1N1 2009 года, когда выкидыш был наиболее распространенным неблагоприятным событием, о котором сообщили беременные, получившие эту вакцину.28

В дополнение к вакцинации, защищающей женщин от Covid-19 и его осложнений во время беременности, появляющиеся данные свидетельствуют о трансплацентарной передаче антител к коронавирусу 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) после вакцинации матери Covid-19 в третьем триместре, что позволяет предположить, что вакцинация матери может обеспечить определенный уровень защиты новорожденного.29-32 Однако у нас нет данных о передаче антител и уровне защиты относительно сроков вакцинации. CDC и FDA продолжают отслеживать и распространять информацию о безопасности мРНК и дополнительных типов вакцин Covid-19 у беременных.

Ранние данные системы эпиднадзора v-safe, реестра беременных v-safe и VAERS не указывают на какие-либо очевидные сигналы безопасности в отношении беременности или исходов новорожденных, связанных с вакцинацией Covid-19 в третьем триместре беременности. Необходим постоянный мониторинг для дальнейшей оценки исходов для матерей, беременных, новорожденных и детей, связанных с вакцинацией матерей Covid-19, в том числе на ранних стадиях беременности и в период до зачатия. Между тем, представленные данные могут помочь в принятии решений о вакцинации беременных женщин и их медицинских работников.