Вход на сайт

МЕДИАМЕТРИКА

Облако тегов

Марбург

Аватар пользователя Makarinec2

В разгар вспышки лихорадки Эбола на западе Африки пришло сообщение о смерти молодого врача а Уганде (Сообщение ВОЗ). Симптомы говорили о гемароггической лихорадке, тесты на вирус Марбург оказались положительными. К счастью продолжения эта вспышка не получила, но сподвигла меня написать эту статью.  

В этой статье я попробую кратко рассказать о лихорадке Марбурга. Как я писал в статье про лихорадку Эбола, оба возбудителя являются очень близкими родственниками, поэтому будут повторения.

Геморрагическая лихорадка Марбурга острое вирусное заболевание. Этиологическим агентом заболевания является вирус, принадлежащий к семейству филовирусов (Filoviridae). Инкубационный период болезни от 3 до 21 дней, зависит от инфицирующей дозы вируса и пути проникновения. Предается контактным путем. Вакцины нет. Специфического лечения нет.

Название Марбург происходит от названия города в Германии - Марбурга, где впервые были зарегистрированы случаи инфицирования людей этим возбудителем. Дело было так:

В ранних числах августа 1967, пациенты с необычными симптомами говорящими о инфекционном заболевании стали появляться в университетских госпиталях в Марбурге и Франкфурте (позже стало известно про Белград). Несмотря на странные симптомы: недомогание, головная боль и быстрое повышение температуры до 39°С и выше, первых пациентов лечили на дому, (нескольких продержали дома в течении 10 дней). Хотя клинические симптомы первых 3-4 дней были не очень пугающими, дополнительные симптомы и признаки, такие как тошнота, рвота и диарея, можно было уже интерпретировать как признаки дизентерии или тифа. Больных начали отправлять в больницы. При поступлении у многих пациентов наблюдались конъюнктивиты, экзантема, энантема, однако ни шигелл ни сальмонелл (которые могли бы объяснить эти симптомы) у них не обнаружили. В течении второй недели с момента начала заболевания, температура пациентов упала до 38°С, при этом примерно у 25% больных появились геморрагии. Наряду с поражениями печени и тромбоцитопенией у большинства наблюдались внезапные сильные кровотечения. Когда осложнения становились очень серьезными, пациенты умирали, в среднем спустя 9 дней после начала болезни. В некоторых случаях пациенты умирали от острого геморрагического шока спустя день после госпитализации. Как правило, у всех умерших были сильные кровотечения. Кроме осложнений с сосудистой системой наблюдались орхиты, поражения нервной системы. При выздоровлении пациенты оставались заразными, один из выздоровевших заразил жену спустя 120 дней после выздоровления, предположительно по средствам полового контакта (вирус был обнаружен в его сперме).

Инкубационный период инфекции удалось выяснить позже, ретроспективно, после изучения данных об источнике инфекции и даты заражения. Он составил в среднем 8 дней (5-9 дней). Отношение числа заразившихся при первичном контакте (с животными) к числу заразившихся вторично (от человека) для Марбурга 21:3, для Франкфурта 4:2, для Белграда 1:1.

Ученые и врачи с того момента когда стало понятно что это не обычная дизентерия  пытались выяснить причину заболевания. Микробиологические и серологические тесты охватывающие большинство известных на тот момент инфекционных агентов вызывающих геморрагическую лихорадку, не смогли выявить причину вспышки. После положительного сигнала в тесте на лептоспироз у некоторых пациентов, Уолтер Маннхеим бактериолог из Марбурга попробовал изолировать лептоспиру. 22 августа 1967 года он заразил 6 морских свинок небольшим количеством крови полученной от 3 пациентов (у всех срок после заражения составил 6 суток). Температура тела свинок повысилась на 3 день эксперимента (40°С или даже больше). Однако, признаки острого заболевания у морских свинок не проявились (позже было показано что при повторных пассажах животные все же заражаются, и инфекция протекает сходным образом). Все свинки были умерщвлены 27 августа, однако лептоспиры не были найдены в их крови.

Между тем стала очевидна высокая патогенность этиологического агента, 5 пациентов уже умерло, продолжение диагностических работ в условиях плохой защищенности становилось опасным делом. Образцы от пациентов были отправлены в национальные и международные лаборатории, обладавшие большим опытом и лучшим оснащением для работы с таким опасным возбудителем. Все лаборатории были проинформированы о уже проделанной работе, включая результаты на морских свинках. К середине сентября стало очевидно, что возбудитель обладает низкой контагиозностью. Только несколько случаев вторичной передачи (и ни одного третичной) было зарегистрировано в течение предыдущих 2 недель.

Рудольф Зейгерт однако, решил продолжать работы с морским свинками. Он обнаружил, что возбудитель, способен при прохождении пассажей через морских свинок увеличивать патогенность от пассажа к пассажу. На третий пассаж у животных появились симптомы сходные с теми, которые наблюдались у людей (поражение печени, лихорадка, геморрагические поражения), падеж наблюдался на десятый день после заражения. Однако все усилия по определению этиологического агента при помощи световой и электронной микроскопии провалились. Основной проблемой были оппортунистические инфекции.


Одна из первых фотографий "Марбурга", сделана Вернером Сленжка.


В это же время, Вернер Сленжка (исследователь из Германии) используя метод введения флуоресцентной метки, пометил некоторые образцы сывороток крови от морских свинок и людей флуоресцеином для постановки прямого ИФА. Спустя 3 недели, он обнаружил межклеточные включения в тканях инфицированных морских свинок. Для дальнейших исследований с помощью электронной микроскопии были отобраны образцы клеток печени и селезенки больных животных. Образцы крови от животных были инактивированы формалином и отправлены в институт Бернарда Нохта в Гамбурге. Там благодаря новой технике электронной микроскопии разработанной Герхардом Мюллером возбудитель впервые был сфотографирован. Это произошло спустя почти 3 месяца после начала вспышки. Впервые доклад о выделении обнаружении этого патогена был сделано на четвертой конференции микробиологов Латино-Американких стран (26 ноября — 2 декабря 1967).


"Отцы"  вируса Марбург, Сленжка (слева), Зейгерт (справа).


Эпидемиологические исследования проводились параллельно с микробиологическими. С самых первых дней стало ясно, что все больные в Марбурге, являлись сотрудниками компании Behringwerke, которая производила вакцины и сыворотки. Во Франкфурте это были сотрудники Института Пауля Эрлиха, контрольного института для производителей вакцин и сывороток. В Белграде заразился ветеринар, сотрудник Института Торлака. Основной деятельностью этого института было производство и проверка живой полиомиелитной вакцины. Все пациенты из всех трех мест имели прямой контакт с кровью, органами и культурами клеток обезьян Cercopithecus aethiops (они же Гриветы, они же зеленые мартышки). Эти животные периодически завозились из Уганды, и использовались для получения культур клеток почки, которые используются для получения вакцины. К сожалению сведения, о состоянии здоровья этих обезьян до сих пор отрывочны и противоречивы.

Судьба и маршрут перемещения обезьян в эти институты летом 1967 был сложен и лишь частично известен. Из-за шестидневной войны (5-10 июня 1967) обезьяны, отправленные из Уганды, не могли напрямую попасть во Франкфурт, первой их остановкой оказался аэропорт Лондона. В этом аэропорту обезьяны содержались некоторое время с обезьянами из Южной Америки и Шри Ланки. Теоретически Гриветы могли заразится от других приматов с которыми они содержались, или заразить их. После двух суток, они все же были направлены в свой конечны пункт, аэропорт Франкфурта, а дальше в Белград, Франкфурт и Марбург. Точно известно что все три института получили обезьян из одной партии в Июне-Июле 1967 года. Интересно, что согласно сообщениям из газет, 2 обезьяны из этой партии во время транспортировки из аэропорта в специальный питомник в Лондоне (где они временно содержались) убежали. Этих животных обнаружили только спустя несколько дней, а потом отправили отдельно во Франкфурт. К счастью эти обезьяны не стали причиной инфекции в Лондоне.

Обезьяны из этой партии ретроспективно были определены как наиболее вероятный источник инфекции. Эти животные были получены в районе 21 — 28 июля 1967. Стоит отметить что повышенный уровень смертности среди обезьян был зафиксирован только в Институте Торлака в Белграде, где обезьян держали в течении 6 недель после доставки. Хотя, был ли этот повышенный уровень смертности связан с вирусом Марбурга (MARV), неизвестно.

Специфическая процедура используемая охотниками на обезьян в Уганде, может объяснить почему вирус Марбурга был занесен в Европу, с животными, выглядящими здоровыми. Если охотники во время «добычи» животных для медицинских нужд находят больное животное, они не продают его, они отправляют его на остров озера Виктория, отпускают их там. Там животное либо умирает, либо выживает. В случае если у охотников не хватает обезьян для комплектации партии, они отправляются на остров и ловят там обезьян, которые выглядят здоровыми и «добивают» ими партию. Как показали случаи с заражениями людей, MARV может персистировать несколько месяцев в некоторых органах (например, в яичках), у некоторых обезьяны при видимом благополучии, вирус мог сохраниться аналогичным образом.

Конечно вспышка такого заболевания центре Европы вызвала большой резонанс. Но из-за быстрой локализации о MARV быстро забыли. Вспомнили только когда в 1975 году в ЮАР от симптомов схожих с теми, которые наблюдались в Европе умер путешественник из Австралии (заболели так же его компаньон и медсестра). Затем последовал ряд мелких вспышек, которые несколько притупили внимание к этому инфекционному агенту. Однако в начале 2000-х произошли две вспышки, в ДРК и Анголе, которые поменяли отношение к MARV, и показали что вирус может представлять серьезную угрозу. В общей сложности заразилось 406 человек, умерло 355 (уровень летальности для ДРК — 83%, Анголы — 90%).

Но прежде чем перейдем к дальнейшему обсуждению особенностей эпидемиологии и молекулярной биологии возбудителя, еще немного истории. Но уже из «Вектора». Дело в том, что на «Векторе» был лабораторный случай заражения человека этим возбудителем. Этот случай интересен тем, что позволяет подробно рассмотреть течение болезни вызванной этим вирусом. Эта информация не является закрытой, опубликована в ЖМЭИ 1994, №3. Возможно отпадут некоторые вопросы которые появяляются на АШ.


Больной В., 35 лет, младший научный сотрудник, поступил в стационар 16.04.90 г. в 7 ч. 30 мин утра с жалобами на плохое общее самочувствие, повышенную температуру тела до 38 — 39°С; сыпь на теле, головную боль и боль в мышцах спины, отсутствие аппетита, тошноту, сухость во рту. Заболел остро во второй половине дня 13.04.90 г., когда почувствовал недомогание, озноб, начала повышаться температура тела, достигнув к ночи 38,7°С; появились боли в мышцах спины, головная боль. В течение последующих двух суток к врачу не обращался, самостоятельно принимал жаропонижающие препараты. Однако самочувствие не улучшалось, к описанным симптомам присоединились анорексия; 16.04.90 г. около 6 ч утра заметил сыпь на коже, и был госпитализирован по «Скорой помощи».

Живет в отдельной однокомнатной квартире с женой и дочерью 4-х лет. Из анамнеза известно, что по роду деятельности имел контакт с культурой вируса Марбург. Днем 11.04.90 г. работал с нарушением правил техники безопасности с сывороткой крови лабораторного животного, зараженного указанным вирусом, считая этот материал утратившим инфекционностъ ввиду хранения его при температуре +4°С около 6 мес (начальная активность — 1×107 БОЕ/мл). Расценивая свое заболевание как банальную простуду, каких-либо противоэпидемических мер не принимал. Напротив, почувствовав днем 13.04.90 г. недомогание, ушел с работы домой, не поставив об этом в известность медицинскую службу, курирующую лабораторию, а 14.04.90 г. у себя дома принимал 10 человек гостей. Таким образом, к моменту госпитализации больной имел тесный контакт с 12 родственниками (жена и дочь — все дни болезни до госпитализации, 10 человек гостей — 14.04.90 г.); до середины дня 13.04.90 г. находился в помещении лаборатории, где работают еще 58 сотрудников, и, кроме того, мог иметь еще целый ряд неустановленных контактов по пути с работы домой (другие помещения НИИ, общественный транспорт и т.д.).

Родственники больного, имевшие с ним непосредственный контакт, в профилактических целях были освобождены от работы до 07.05.90 г. (максимальная длительность инкубационного периода) и для них была организована изоляция на дому с двукратным ежедневным врачебным посещением.

Указанным выше 58 сотрудникам изоляция не предлагалась, но до 05.05.90 г. они также ежедневно осматривались врачами с двукратной (утром и вечером) термометрией.

При поступлении состояние больного было средней тяжести. Пациент вял, подавлен, явно испуган своим состоянием Температура тела — 37,8°С. На коже верхних конечностей, преимущественно на их разгибательной поверхности, шее, туловище, верхней половине бедер полиморфная (крупнопятнистая и мелкоточечная) сыпь с геморрагическим компонентом, несколько выступающая над поверхностью. Сгущения сыпи в складках не было, на стопах и кистях сыпь отсутствовала, кожа лица также была свободна от сыпи, бледная. Симптомы «жгута» и «щипка» слабоположительны. Отмечался слабовыраженный белый дермографизм с длинным скрытым и коротким явным периодами. Кожа теплая, сухая. Конъюнктивы умеренно гиперемированы. Язык густо обложен грязно-белым налетом, но кончик его чистый. В зеве — выраженная застойная гиперемия мягкого неба, дужек, точечные кровоизлияния. Имело место значительное увеличение подчелюстных и, в меньшей степени, паховых лимфоузлов. Среди прочих патологических изменений обращали на себя внимание тахикардия до 104 ударов в 1 мин и увеличение печени, край которой пальпировался на 0,5 — 1,0 см ниже реберной дуги.

В общих анализах крови и мочи — без патологических изменений, в биохимическом анализе крови — выраженное повышение активности аминотрансфераз (АЛТ — 2,1 мкмоль/лч, ACT — 2,5 мкмоль/лч при норме до 0,6 мкмоль/лч).

Учитывая клинико-эпидемиологические данные, было высказано предположение о наличии у больного геморрагической лихорадки Марбург. Для вирусологического и серологического подтверждения диагноза у больного были взяты (впоследствии это делалось регулярно) кровь, моча, смыв из носоглотки. Пациенту была назначена патогенетическая и симптоматическая терапия (ввиду позднего поступления больного от введения специфического гетерологичного у-глобулина, интерферона и виразола решено было воздержаться).

Несмотря на проводившуюся терапию, состояние больного в течение первых суток пребывания в стационаре продолжало ухудшаться — сыпь на шее и туловище слилась и выглядела малиновой с мелкими светлыми «прогалинами», отмечалось подсыпание сыпи на предплечьях и бедрах. Возникли множественные мелкие геморрагии на месте наложения жгута. Имел место однократный жидкий стул без патологических примесей. В этой связи, несмотря на отсутствие в доступной литературе упоминаний о возможности использования при данной патологии эфферентных методов детоксикации, больному была проведена операция гемосорбции (гемосорбент ФА-С), что привело к улучшению общего самочувствия, снижению лихорадки, уменьшению количества и яркости элементов сыпи.

В мазках из носоглоточного смыва от 16.04.90 г. в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием некоммерческой иммунной сыворотки кролика против вируса Марбург и антивидовой люминесцентной сыворотки наблюдалось четкое свечение цилиндрического эпителия. В то же время отрицательные результата исследования мазков из носа 17.04.90 г. в прямой реакции МФА на аденовирусы (3,6,7 типов), грипп А и В, парагрипп (1, 2, 3 типов) позволили исключить у больного острое респираторное заболевание. 20.04.90 г. состояние больного вновь стало прогрессивно ухудшаться — он впал в прострацию, стал некритичен к своему состоянию, появились свежие элементы геморрагической сыпи, появились гематомы в местах инъекций, увеличились подмышечные лимфлоузлы, стала болезненной пальпация печени, причем ее край определялся уже на 1,5 — 2,0 см ниже реберного края. В биохимическом анализе крови: общий белок — 64,5г/л, альбумин — 57%, глобулины: а — 13,4%, Р - 18,7%, у - 10,9%; АЛТ-2,1 мкмоль/лч, ACT— 1,9 мкмоль/лч. Титр антител против вируса Марбург в реакции иммуноферментного анализа (ИФА) достиг 1:64000 против 1:1000 от 16.04.90 г., т.е. имело место его 64-кратное увеличение. Повторная операция гемосорбции (21.04.90 г.) привела лишь к кратковременному улучшению самочувствия, тогда как выраженность геморрагического синдрома продолжала нарастать: появились новые элементы сыпи; увеличились в объеме постинъекционные гематомы; стали еще более выраженными биохимические расстройства (АЛТ — 2,6мкмоль/лч, ACT — 1,6 мкмоль/лч, общий белок — 62г/л, альбумины — 54%, глобулины: а— 12,4%, р— 14,2%, у — 24,5%, этаноловый тест — «+», фибриноген — 4,4г/л). В связи с ухудшением объективных показателей 23.04.90 был проведен плазмаферез (фильтр Габро PF-04), после чего состояние больного «скачкообразно» улучшилось: резко повысилась физическая активность, появился аппетит, исчезла лихорадка, уменьшились постинъекционные гематомы, стала угасать сыпь на теле. В связи с выявленными изменениями в биохимических показателях крови к лечению добавлены гепарин, плазма и аминокислотные растворы.

Морские свинки, инфицированные кровью, мочой и смывом из носоглотки больного В. пали все 24.04.90 г. В тот же день на ультратонких срезах печени и селезенки морских свинок, инфицированных смывом из носоглотки больного от 16.04.90 г., был обнаружен вирус Марбург типичной морфологии (рисунок). Таким образом, наличие у больного В. геморрагической лихорадки Марбург подтверждено лабораторными исследованиями.

Очередное ухудшение состояния и самочувствия имело место 29.04.90 г., когда у пациента вновь повысилась температура тела (до 37,6оС), усилилась выраженность общеинтоксикационного синдрома. В этой связи проведен повторный плазмаферез, причем на сей раз положительный эффект данного мероприятия оказался стойким — в течение последующего месяца (до 01.06 90 г.) имела место хотя и медленная, но постоянная тенденция к разрешению процесса: геморрагии рассосались, исчезла лимфоаденопатия, сократились размеры печени, практически нормализовались биохимические показатели крови.

Однако вечером 01.06.90 г. вновь повысилась температура тела (37,2°С). К утру следующего дня больной стал вялым, адинамичным, удрученным, лихорадка достигла 38,1°С, появились головная боль, боль в мышцах плечевого пояса, гиперемия зева, что было расценено как рецидив (обострение) основного процесса. Пациенту был вновь назначен весь комплекс вирусологических исследований. В последующем, несмотря на массивную дезинтоксикационную терапию с использованием коллоидных и кристаллоидыых растворов, состояние больного прогрессивно ухудшалось и к 4 - 5.06.90 г. оценивалось уже как тяжелое. Отличие клиники рецидива от первичной волны заключалось в отсутствии сыпи и появлении резко выраженного одностороннего орхита (воспаленное яичко превосходило размерами интактное более чем в 4 раза) В это время наблюдалось существенное (в 3 — 4 раза) повышение активности АЛТ и ACT, положительный этаноловый тест. 03.06.90 г. больному была проведена операция гемосорбции, оказавшая лишь незначительный положительный эффект, а также 3 операции плазмафереза (04, 05 и 06.06.90 г.), оказавшие на течение процесса «обрывающий» эффект. Состояние и самочувствие больного к 09.06.90 г. уже можно было оценить как удовлетворительные: исчезла лихорадка, больной стал активен, восстановился аппетит, явления орхита разрешились. В то же время размеры печени и показатели активности АЛТ и ACT нормализовались значительно позже (только к 25.06.90 г.).

Дальнейшее пребывание больного в стационаре было обусловлено эпидпоказаниями и необходимостью закончить вирусологические исследования, так как в препаратах, полученных из печени морских свинок, зараженных 28.06., 30.06 и 08.07.90 г. спермой больного, в реакции связывания комплемента обнаруживался специфический антиген (Марбург).

Больной был выписан 14.08.90 г. в удовлетворительном состоянии без каких-либо остаточных явлений на 123-й день пребывания в стационаре после получения отрицательных результатов вирусологических исследований.


Ряд выводов исследователей:


Уже на ранних этапах заболевания вирус был обнаружен в крови, моче и смывах из носоглотки больного В., однако передача заболевания от человека к человеку контактно-бытовым или воздушно-капельным путем не осуществилась, несмотря на тесные контакты пациента с родственниками (05.05 и 07.05.90 г. прекращены врачебное наблюдение и изоляция контактировавших с больным сотрудников и родственников соответственно). Развитие специфического процесса не зарегистрировано ни в одном случае. Такая ситуация позволяет сделать рекомендацию о целесообразности пересмотра действующих правил организации режима в отделениях, где концентрируются больные с данной патологией. В то же время сам факт заражения больного В. свидетельствует, что в биологических субстратах вирус Марбург может сохраняться весьма длительное время без существенной утраты инфекционности.

Заболевание протекало волнообразно, однако трудно однозначно ответить на вопрос, не является ли этот феномен результатом использования экстракорпоральных методов детоксикации (улучшение состояния и самочувствия больного после проведения соответствующих мероприятий). Судя по полученным результатам, применение эффе-рентных способов детоксикации в комплексной терапии больного В. оказалось оправданным, причем по эффективности гемосорбция существенно уступала плазмаферезу. В этой связи, учитывая общность многих патогенетических моментов, есть основания рекомендовать использование плазмафереза в ходе лечения больных геморрагическими лихорадками Ласса и Эбола.

Среди разнообразных клинических проявлений заболевания у нашего пациента важное место занимало поражение нервной системы, проявлявшееся вялостью, оглушенностью, апатичностью и некритичностью больного в отношении своего состояния. Возможно, эти симптомы можно считать патогномоничными для лихорадки Марбург.

Динамика титров специфических антител в крови больного В. четко соответствовала периодам болезни с их выраженным повышением в период наибольшего ее разгара (основная волна и рецидивы). Возможно, эту особенность можно будет в последующем использовать в прогностических целях.

Клиническое выздоровление больного В. существенно опередило полное очищение его организма от возбудителя. В этой связи окончательные выводы можно делать только после исчерпывающего вирусологического исследования реконвалесцента.

Вернемся, однако, к вспышкам заболевания в Анголе и ДРК. Как написано выше вспышки в ДРК и Анголе оказались неожиданно мощными. Никто такого не ожидал. 

На самом деле вызывает много вопросов такая необычная картина. Единичные случаи и вдруг мощные вспышки с высоким уровнем летальности. По этому поводу у ученых было и есть много споров. Есть много факторов которые могли повлиять на эту ситуацию, доступность медицины, инфекционная доза, путь проникновения инфекции, восприимчивость популяции и др., эти факторы можно назвать внешними по отношению к патогену. Часть исследователей считает, что наблюдаемые различия обусловлены причинами «завязанными» на сам возбудитель, то есть на повышенную вирулентность штаммов, которые циркулировали в случае двух больших вспышек. Косвенным подтверждением повышенной вирулентности могут служить результаты экспериментов на обезьянах, которые показали, что заражение штаммами из Анголы действительно приводит к более быстрой и серьезной инфекции. Интересно, что геномы изолятов из Анголы отличаются примерно на 7% от геномов изолятов из Восточной Африки (помним что в случае текущей вспышки лихорадки Эбола, для циркулирующего штамма наблюдается отличие в 3% от штаммов «обычно» циркулирующих в ДРК).

Вспышку в ДРК (1998-2000) и Анголе (2004-2005) роднит большое количество зараженных и умерших, однако у них есть и различия, как говорится дьявол кроется в деталях. В ходе вспышки в ДРК циркулировало 9! разных вирусных вариантов, что говорит о многократных заносах вируса из природного резервуара. В противоположность, данные нуклеотидных последовательностей из Анголы свидетельствует о циркуляции одного штамма, который был занесен один раз, дальнейшая передача происходила посредствам контактов между людьми. Сиквенсы MARV показали высокую консервативность его нуклеотидных последовательностей.


Известные на сегодняшний день вспышки обусловленные  вирусом лихорадки Марбурга.

На сегодняшний день общее число заболевших и умерших от MARV, 471 и 378 соответственно (все известные вспышки представлены в таблице). Это не очень впечатляющая цифра особенно для людей, которые считают что «какая разница, негры в Африке всегда дохли, на сотню больше на сотню меньше». Тем не менее, есть все основания полагать, что истинные цифры нами сильно не недооценены. В частности в рамках расследования вспышки в Дурбе (ДРК, 1998 — 2000), где первичная инфекция происходила чаще всего у золотодобытчиков в шахтах, стало понятно, что большое количество случаев, так называемой «геморрагического синдрома Дурбы», которые регистрировались регулярно в этом районе, скорее всего, обусловлены MARV. Подтверждением в частности служат результаты исследования образцов медсестры, которая болела в 1994 году и выжила, позже у нее нашли антитела против MARV.

Давайте отойдем от эпидемиологии и рассмотрим другие аспекты возбудителя, к эпидемиологии мы вернемся еще раз позже.


Экология


Лихорадка Марбурга (как и Эбола) это типичное природно-очаговое заболевание, люди и обезьяны являются случайными хозяевами. С момента первых вспышек филивирусных инфекций, в районах экваториальной и тропической Африки было предпринято несколько крупномасштабных исследований. Полученные результаты свидетельствуют, что возбудитель лихорадки Эбола эндемичен в тропических лесах центральной и западной Африки, в то время как MARV преобладает на открытых и сухих территориях востока Африки. Почти все случаи первичного заражения в естественных условиях были связаны с посещением людьми пещер населенных рукокрылыми. Логично, что возникло предположение, что важная роль в эпидемическом процессе принадлежит этим животным. В 2007 году вирусная РНК и антитела против возбудителя лихорадки Марбурга впервые были найдены у Египетских летучих собак (Rousettus aegyptiacus) в Габоне и ДРК, вирус впрочем, выделить не удалось. Однако в этом же 2007 году в ходе расследования вспышки в Уганде (смотри таблицу) были обнаружены не только антитела но и выделен вирус из образцов здоровых Rousettus aegyptiacus обитавших в пещере где заразились шахтеры. Анализ вирусной РНК изолятов полученных от рукокрылых показал, что их нуклеотидные последовательности очень близки к последовательностям РНК изолятов полученных от людей, болевших в это же время. Сходная картина наблюдалась в случае анализа участков генома MARV выделенных от крыланов из пещеры Goroumbwa в ДРК, которая как считается была одним из основных мест заражения шахтеров во время многочисленных заносов возбудителя в течение 1998-2000. Нуклеотидные последовательности MARV выделенных от крыланов и людей показали высокую степень схожести. 


Египетская летучая собака. Вот эти милые создания являются разносчиками заразы. 


Все данные собранные на сегодняшний день показывают, что вирус лихорадки Марбурга энзоотичен на территории Габона, ДРК, Уганды. Интересно, что согласно данным скрининга сывороток рукокрылых наибольший процент зараженных наблюдается в Габоне. Но вот загадка, в Габоне ни разу вспышек лихорадки Марбурга у людей не фиксировалось.



Говоря про природный резервуар вируса, не могу пропустить результаты очень любопытного исследования, которое, на мой взгляд, является сильным аргументом сторонников концепции рукокрылых как резервуара инфекции. Авторы при помощи метода количественной ПЦР исследовали колебания в инфицированности молодых крыланов (Rousettus aegyptiacus). Оказалось что в течении года четко прослеживаются два максимума. Далее, исследователи, исходя из известных вспышек лихорадки Марбурга, построили сезонное распределение случаев заболевания людей этим возбудителем. Оказалось что колебания инфицированности крыланов четко коррелируют с регистрацией лихорадки Марбурга у людей.




Молекулярная биология


Вирионы MARV очень похожи на вирионы вируса Эбола. Существуют некоторые расхождения в оценке длины и диаметра вируса. Расхождения в основном вызваны разными процедурами подготовки препаратов вируса и разными микроскопическими техниками. Средние цифры для длины 700-800 нм, диаметр 80-90. При наблюдении можно встретить разные морфологические формы, нитчатые (30%) в форме цифры «6» (37%) и кольцевые (33%). Интересно, что длина виринов Марбург меньше чем длина вирионов Эбола, в то время как геном вируса лихорадки Марбурга немного длинней.


Электронная микрофотография вируса.


Так же как и вирус Эбола, вирус Марбург это суперкапсидный вирус. Геном вируса заключен в нуклеокапсид обладающий спиральной симметрией и состоящий из мономеров NP. При почковании нуклеокапсид одевается в «шубу» клеточной мембраны модифицированной вирусным гликопротеином GP.


Электронная микрофотография нуклеокапсида (справа), моделирование его структуры (слева).


Геном вируса несегментирован, отрицательной полярности. Размер примерно 19 т.п.н. Кодирует 7 генов, кодирующих следующие белки: NP (мономеры нуклеопротенина), VP35 (кофактор полимеразы, участвует в формировании нуклеокапсида), VP40 (участвует в почковании), GP (гликопротеин), VP30 (участвует формирование нуклеокапсида), VP24 (задействован в почковании вируса), L (каталитический домен РНК зависимой РНК полимеразы).


Белки формирующие вирион и гены их кодирующие.


Патогенез


Как я писал ранее, вирус лихорадки Марбурга политропен. Связывается с большим числом клеточных рецепторов. ASGP-R, DC-SIGN, DC-SIGNR, hMGL, LSECtin, это далеко не полный список. Однако первыми мишенями вируса в организме оказываются клетки иммунной системы: моноциты, макрофаги и дендритные клетки. В течении суток после заражения в этих клетках начинается активная репликация вируса. Основными участками организма, где происходит репликация, являются лимфатические узлы, печень, селезенка (т.е. там где повышена концентрация клеток иммунной системы), почти сразу здесь можно наблюдать некроз тканей. 

Вирус распространяется из этих органов в окружающие ткани либо «сидя» в моноцитах и макрофагах, либо в виде свободных вирусных частиц с током лимфы или крови. Результатом этого становится системная инфекция. Свободный вирус наблюдается в больших количествах в тканях и органах а так же в крови. Целый ряд клеток способен поддерживать репликацию вируса, гепатоциты, медуллярные клетки, фибробласты и др. Наиболее поздней мишенью являются эндотелиальные клетки. На сколько активно в этих клетках идет репликация вируса вопрос открытый. Связанны ли наблюдаемые поражения кожных покровов и слизистых с проникновением в них вируса, до конца не ясно. Скорее всего патологические изменения «завязаны» на неадекватный иммунный ответ, «самопоражение» организма.

Финалом этого процесса является разбалансированность систем организма. Секреция «ненужных» цитокинов и хемокинов, которые вместо того чтобы помогать, убивают организм.


А теперь вернемся еще раз к эпидемиологии. Я не просто так назвал свою первую статью на АШ – "Пики которые нас ожидают". Тогда, больше года назад я прогнозировал что мир ожидают пики инфекционных заболеваний. Я сделал ставку на оспу обезьян и ошибся. Ошибся в возбудителе, но не ошибся в прогнозе. То, что мы наблюдаем для вируса Эбола сегодня это беспрецедентная по масштабам вспышка. Это настоящий пик. Можно долго спорить какие факторы сделали эту вспышку такой большой, но факт есть факт, она самая большая. На этом моменте у читателей, наверное, возникнет вопрос, причем здесь Эбола, ведь статья про Марбургу. Я предлагаю всем взглянуть на Марбург и Эбола немного под другим углом. Как я неоднократно говорил оба эти вируса родственники, и можно рассматривать вспышки обусловленные этими вирусами не как отдельные явления а как связанные (это как бы один вирус, а Марбург и Эбола просто штаммы). Так вот, если мы построим график где будем откладывать не количество заразившихся в по годам а количество независимых вспышек по годам, то мы увидим интересную картину (график вспышек).


Количество вспышек обусловленных вирусами Марбурга и Эбола по годам с момента их открытия.


Почему такое представление данных я считаю лучшим по сравнению с количеством жертв. Потому что, во-первых это позволяет представить текущую вспышку на западе Африки как единичное явление, и ни у кого не возникнет желания упрекнуть меня в завышении данных (ведь некоторые считают, что текущая вспышка является искусственной или искусственно «подогреваемой»). Во-вторых это позволяет оценить количество независимых заносов вируса в человеческую популяцию, т.е. грубо, но оценить эпидемический потенциал вируса. На самом деле количество человеческих жертв (заразившихся и умерших) так же важно, и так же является показателем потенциала вируса, но во многих случаях трудно оценить, что повлияло на это количество, сам вирус или это связанно с другими факторами (например использованием не обрабатываемых медицинских инструментов, или как для текущей вспышки наложение специфических погребальных обрядов), поэтому придется довольствоваться таким графиком.

Какие из этого графика лично я делаю выводы? Со стороны филовирусов мы видим явное увеличение "агрессивности". Причем произошло это не в 2014 году. Звоночек прозвенел даже не в 2012. Он прозвенел еще 2007-2008 годах. За последние 7 лет мы имеем два года с максимальным количеством вспышек и еще два года с 3 вспышками. И нужно еще учесть что одна из трех вспышек 2014 года это непрекращающаяся вспышка на западе Африки. И быстро это не кончиться. Ситуация с филовирусами это всего лишь второй кусочек (первый ортопоксвирусы) в эпидемиологическом ребусе, который я пытаюсь разгадать в свободное от работы время. Пока что эти два кусочка выстраиваются в нерадостную картину грядущих инфекционных пиков. И если инфекционные пики совпадут с экономическими и политическим проблемами, мало не покажется никому . 


Фонд поддержки авторов AfterShock

Комментарии

Аватар пользователя Ваша милость

очень ценная информация: без копрограммы негров из Уганды, данный ресурс слишком академичен.

Аватар пользователя Старичок
Старичок(4 года 3 месяца)(08:59:26 / 05-11-2014)

Спасибо, прочитал как детектив. Мало что понял, но было интересно. 

По странному стечению обстоятельств, тут совсем рядом был пост про необходимость сокращения населения планеты...

 

Аватар пользователя alterlex
alterlex(3 года 6 месяцев)(09:39:01 / 05-11-2014)

Очень интересная статья.

Аватар пользователя alexsword
alexsword(6 лет 1 месяц)(09:42:09 / 05-11-2014)

Причем произошло это не в 2014 году. Звоночек прозвенел даже не в 2012. Он прозвенел еще 2007-2008 годах. За последние 7 лет мы имеем два года с максимальным количеством вспышек и еще два года с 3 вспышками. И нужно еще учесть что одна из трех вспышек 2014 года это непрекращающаяся вспышка на западе Африки. И быстро это не кончиться. Ситуация с филовирусами это всего лишь второй кусочек (первый ортопоксвирусы) в эпидемиологическом ребусе, который я пытаюсь разгадать в свободное от работы время. Пока что эти два кусочка выстраиваются в нерадостную картину грядущих инфекционных пиков. И если инфекционные пики совпадут с экономическими и политическим проблемами, мало не покажется никому . 


Внушает.

С учетом прогнозируемого на следующих этапах суперкризиса краха социальной инфраструктуры в масштабе планеты (в данном аспекте нас интересует кардинальное сокращение профилактики, диагностики, а также способностей стран к вводу эффективных мер карантина в силу хаоса) - новая эпидемия черной смерти это не "пугалка", а лишь вопрос к времени, когда вирус с подходящими качествами в эту среду попадет.

10 лет назад, к примеру, такой вирус можно было бы относительно легко изолировать и предовратить распространение, но что будет через 10 лет, с учетом факторов?

Как пример, можно подумать о такой среде, как нынешний Луганск.  Хотя это плохой пример - там спецы России десант могут высадить и помочь.  Но через 10 лет, когда в Луганск превратится значительная часть планеты, спецов уже хватит только на создание защитных кордонов в странах, сохранивших управляемость.

Аватар пользователя maxvlad
maxvlad(5 лет 10 месяцев)(10:14:12 / 05-11-2014)

Новороссия в данном случае - вполне себе такой полигон для отработки Россией решений на случай возникновения ЧС вблизи границ. Для самых разных служб, включая медиков.

Аватар пользователя alexsword
alexsword(6 лет 1 месяц)(10:28:44 / 05-11-2014)

Верно, некоторая песочница для отработки технологий утилизации беженцев.

Вопрос очень важный с учетом перспектив (представьте, что счет идет не на сотни тысяч беженцев, а на десятки миллионов со всех направлений, а может и сотни - Средняя Азия горит, в Европе энергетический голод и гражданские войны, в Китае дымятся радиоактивные руины).

Где-то нужно просто не пускать, так как предельная заведомо ограничена (что потребует кардинальное усиление периметра), где-то нужно учиться оперативно разворачивать масштабные лагеря (с обязательной изоляцией от городов, карантином), разворачивать рабочие места в размере достаточном для вывода на самопропитание и т.д.

С этим пока проблемы, но процесс пошел, может успеют раскачаться до следующей фазы.  Иначе решать придется совсем другие проблемы - эпидемии, которые беженцы занесут в города, и шквал голодного беспредела.

Аватар пользователя maxvlad
maxvlad(5 лет 10 месяцев)(11:32:40 / 05-11-2014)

Да, как-то так.

Даже распределение беженцев по разным регионам - кто-то должен этим заниматься, и, по-хорошему, некоторое медицинское освидетельствование перед этим также должно проводиться. А это - набор инструкций и люди, с ними ознакомленные и имеющие опыт.

З.Ы. Это, к слову, ответ на вопрос - почему войска не ввели. Ну ввели бы - а как там дальше жизнь регулировать? Такого уровня задачи не вставали перед российским руководством лет семьдесят(Афганистан несколько про другое). С кондачка не решаются, подготовка нужна. Вот, Крым с Новороссией и выступят в роли пилотных регионов.

Аватар пользователя alexsword
alexsword(6 лет 1 месяц)(11:34:08 / 05-11-2014)

Крым я бы приравнивать не стал, там именно интеграционные вопросы и проблемы решаются, а не отработка гуманитарной катастрофы.

Аватар пользователя maxvlad
maxvlad(5 лет 10 месяцев)(11:45:00 / 05-11-2014)

Ну да, Крым - как отработка интеграции, Новороссия - вариант реструктуризации приграничных областей. В любом случае, подобного опыта в стране не было до недавнего времени. Хотя, Ахазия с Осетией - но там народу и территорий меньше.

Аватар пользователя mikhail_medved
mikhail_medved(3 года 3 недели)(12:09:00 / 05-11-2014)

Будем надеяться, что люди,которые занимаются планами на будущее в масштабах целой страны, тоже рассматривают возможность превращения всего мира в Луганск 2014 и продумывают действия для разруливания такой ситуации.

Алекс,а как по вашему,насколько реальна возможность того,что в нашу необьятную полезут со всех сторон Европы и Азии топлы голодных людей после глобального песца.что может с ними делать наше государство? Всех принимать сил и средств не будет, а армией не давать пройти границу будет тяжело(надо еще саму эту армию держать в боеготовности)

Аватар пользователя alexsword
alexsword(6 лет 1 месяц)(11:46:19 / 05-11-2014)

Совершенно реалистичный сценарий, считаю, при всем богатстве выбора альтернатив у них будет не так много.

Это сейчас укробеженец выбирает - Киев, Европа или Россия?  А когда и Киев, и большая часть Европы будет в состоянии хаоса - сколько альтернатив у него будет?

Причем кто-то полезет вовсе не в качестве беженца, а в составе диверсионных подразделений и т.д. (в открытую напасть на Россию Запад не осмелится, но частным образом будет много чего делать).  Это, не исключено, относится и к уже прибывшим беженцам из Украины, часть из которых, возможно, имеет также действующие контракты со спецслужбами тех или иных стран. 

Аватар пользователя mikhail_medved
mikhail_medved(3 года 3 недели)(12:22:53 / 05-11-2014)

А если мы закроем все границы?и при попытке пересечения начнем нарушителей стрелять?шанс удержать толпу появится.кстати,соединяя множественные высказывания западных политиков о наших богатствах и малом населении и отсутствии богатств в Европе и бОльшем населении и новостей о перенаселении могут нас использовать в качестве и уменьшителя населения мира плюс повесить на нас за это всех собак.

В результате запад получает супер профит.если мы тупо в этой ситуации перебьем толпы беженцев со всех сторон то население немного уменьшится но мы станем точно уж империей зла для всего мира, и на нас поведут уже организованные орды солдат и черт знает чем все это закончится.Если же мы не перебьем то они просто придут и займут наши территории и тут уже опять же без чисток и депортаций никуда,а дальше пару провокаций и опять у нас война

Аватар пользователя Производственник

Благодарю за статью!

Аватар пользователя Albert
Albert(5 лет 1 месяц)(10:12:08 / 05-11-2014)

Спасибо, было интересно.

Позволю себе некоторые осторожные выводы.

На представленном Вами графике пиков вспышек заболеваний обоих вирусов прослеживается учашение вспышек (или это касается только пиков?) по годам, особенно за последние примерно 25 лет.

Есть ли у Вас какие-то предположения о причинах этого учащения вспышек?

Предпринимались ли попытки воздействия на первичные источники вирусов - рукокрылых собак?

В предыдущих обзорах по вирусу Эбола высказывались предположения, что увеличение количества инфицированных и умерших связано в том числе и с ухудшением противоэпидемических мероприятий, в особенности профилактического характера, а также ухудшения условий жизни в эндемичных районах. Что Вы по этому поводу думаете?

Аватар пользователя Makarinec2
Makarinec2(4 года 10 месяцев)(10:23:53 / 05-11-2014)

1. Предположения есть. Хочу все же к ним плавно подвести) Пусть будет интрига)

2. Дело не в собаках. Вспышка 2014  года. Вся перадача вируса от человека к человеку.ВСЯ!

3. Да, конечно, это комплекс факторов.

Аватар пользователя Albert
Albert(5 лет 1 месяц)(10:26:38 / 05-11-2014)

Спасибо.

Аватар пользователя amixam
amixam(3 года 8 месяцев)(10:12:12 / 05-11-2014)

Спасибо, интересно. Но у меня возникли вопросы к заключительной части. Про "пики". 

1. Почему на графике для Эболы в 2014 году указаны две независимые вспышки?

2. Корректно ли учитывать единичные случаи заражения, как доказательство "агрессивности".

3. Насколько изменится график, если отложить смертность или летальность? Есть подозрения, что выводы могут оказаться совсем другими.

4. Что вы подразумеваете под "агрессивностью" вируса? Более патогенные штаммы или же сложившуюся обстановку в мире, позволяющую вирусу быстро распространяться? Я имею ввиду сравнительную легкость перемещения, социально-экономическую ситуацию в Африке (да и в мире), снижение уровня санитарно-эпидемиологических мероприятий и т.д. В этом случае, несложно спрогнозировать увеличение заболеваемости, при снижении уровня жизни. :)

Аватар пользователя Makarinec2
Makarinec2(4 года 10 месяцев)(10:21:54 / 05-11-2014)

1. Первая вспышка на западе Африки, вторая в ДРК. Там разные штаммы.

2. Да это корректно. Потому что это неординарное событие переход вируса от одного хозяина к другому. Это и характризует способность быстро приспосабливаться.

3. Смертность или летальность не очень показательно. Как раз таки увеличение летальности это плохо. Вирус сам себя выпиливает. Писец приходит когда летальность снижается)

4. Агрессивность это сочетание патогенности, контагиозности и др. И да, это сложный клубок он не только от вирусов идет.

Аватар пользователя throst
throst(4 года 4 месяца)(10:40:00 / 05-11-2014)

Интересная статья, спасибо. 

Вопрос несколько не по теме: являются ли наши родимые летучие мышки переносчиками какой-нибудь подобной геморрагической заразы и было ли актом отчаянного скудоумия приютить такого мыша, занесённого на балкон в середине ноября (сдох под новый год от голода,  залетев под ванну и ненайденый в течение недели).

Аватар пользователя Makarinec2
Makarinec2(4 года 10 месяцев)(12:41:59 / 05-11-2014)

Вроде бы нет. Но вопрос интересный. Я посмотрю.

Аватар пользователя throst
throst(4 года 4 месяца)(11:38:19 / 05-11-2014)

Спасибо,  буду ждать. В принципе,  вопрос не горящий лично для меня, так как дело было года три назад - если бы что то и было,  то уже случилось бы, кмк. Но все таки интересно, потому как по Югу России своих прелестей немало.

Аватар пользователя amixam
amixam(3 года 8 месяцев)(15:33:35 / 05-11-2014)

У нас на Юге есть Крымская-Конго гемаррогическая лихорадка. В природе живет в клещах. 

Насчет обычных летучих мышей, вроде как они не являются природным очагом, а болеют так же, как и люди. Вроде об этом тов. Щелканов (вирусолог такой) говорил. Опять же, чтобы летучая мышь поимела данную инфекцию, ее надо заразить. Видимо, это может быть очень уж редким стечением обстоятельств...

Аватар пользователя taurin
taurin(3 года 4 месяца)(10:46:08 / 05-11-2014)

интересно

Аватар пользователя Satprem
Satprem(3 года 4 месяца)(11:06:40 / 05-11-2014)

Спасибо, однозначно в закладки, приду перечитаю , ещё раз повнимательней.

Аватар пользователя AriesGoth
AriesGoth(3 года 5 месяцев)(11:26:55 / 05-11-2014)

Правильно ли я понял, достаточно несколько раз провести плазмофорез и поциент выздоравливает?

Возможно выделить антитела к вирусу у переболевших людей и синтезировать их, как инсулин (генно-модифицированным штаммом бактерии)?

П.С. Красивая модель вируса.

Аватар пользователя Makarinec2
Makarinec2(4 года 10 месяцев)(11:30:23 / 05-11-2014)

Я бы не сказал что просто плазмоферез. Поциент в тепличных условиях чуть не загнулся)

Возможно. Чем и занимаемся)

Аватар пользователя maxvlad
maxvlad(5 лет 10 месяцев)(11:35:25 / 05-11-2014)

А как антитела к такой гадости создавать, когда он как раз к ним и крепится?

Аватар пользователя Makarinec2
Makarinec2(4 года 10 месяцев)(12:13:29 / 05-11-2014)

))

Вопрос простой огромный. Но если кратко, что бы уничтожить нужно это увидеть. Наша иммунная система с помощью антител и "видит"/прикрепляется к патогенам.

Аватар пользователя maxvlad
maxvlad(5 лет 10 месяцев)(11:41:53 / 05-11-2014)

Я к тому, что не выйдет ли, как анекдоте: "Петро, я медведя поймал! - Так тащи его сюда! - Да не пускает же!" Если дрянь размножается в фагоцитах - чем же её тогда убивать?

Аватар пользователя Makarinec2
Makarinec2(4 года 10 месяцев)(11:55:29 / 05-11-2014)

))

Многие вирусы в фагоцитах размножаются. Есть такие нейтрализующие антитела, им ничего не надо, они сами убивают.

Аватар пользователя Shale bitcoin
Shale bitcoin(3 года 3 месяца)(12:06:36 / 05-11-2014)

Большое спасибо за проделанную работу

Аватар пользователя Makarinec2
Makarinec2(4 года 10 месяцев)(12:41:15 / 05-11-2014)

Рад благодарным читателям)

Аватар пользователя Antropomorf
Antropomorf(3 года 8 месяцев)(14:15:56 / 05-11-2014)

Большое спасибо за интересную и познавательную статью.

Очень важно, что достаточно сложные вещи написаны понятным для неспециалиста языком.

Аватар пользователя Пчелозавр
Пчелозавр(3 года 5 месяцев)(16:14:13 / 12-11-2014)

Огромное спасобо! Статья супер, особенно последний график.

На последнем графике можно выделить 2 субволны (эбола и марбург) с разными частотами и суммирующую волну, частота которой нарастает. Т.е. происходит синхронизация с последующим песцом резонансом.

Если учитывать количество случаев (по марбургу возможна большая ошибка), то график тоже получится из волны и субволны, причем всё это дело нарастает.

Пка дальше буду думать.

Лидеры обсуждений

за 4 часаза суткиза неделю

Лидеры просмотров

за неделюза месяцза год

СМИ

Загрузка...