Утечка данных у европейского регулятора вскрыла проблемы вакцины Pfizer

Утечка документов вскрыла, что некоторые ранние коммерческие партии вакцины Pfizer от covid-19 имели более низкие, чем ожидалось, уровни интактной мРНК, что вызывает широкий спектр вопросов о том, как надлежит оценивать эту новую платформу вакцин.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), проводившее в декабре анализ вакцины Pfizer-BioNTech от covid-19, стало жертвой кибератаки. В теневой сети было опубликовано более 40 мегабайт секретной информации из обзора агентства. Нескольким журналистам, в том числе из журнала BMJ (British Medical Journal), и ученым со всего мира были отправлены копии утечек. Они исходили из анонимных учетных записей электронной почты и попытки войти в контакт с отправителями не увенчались успехом. Ни один из отправителей не раскрыл свою личность, а EMA заявило, что ведет уголовное расследование.

Журнал BMJ изучил документы, которые доказывают, что регулирующие органы серьезно обеспокоены неожиданно низкими количествами интактной мРНК в партиях вакцины, разработанной для коммерческого производства.

Ученые EMA, которым была поставлена ​​задача обеспечить качество производства вакцины, включая аспекты химии, производства и контроля, представленные Pfizer в EMA, обеспокоены «усеченными и модифицированными видами мРНК, присутствующими в готовом продукте». Среди множества файлов, переданных в BMJ, выделяется электронное письмо от 23 ноября высокопоставленного должностного лица EMA, которое обрисовало массу проблем. Короче говоря, коммерческое производство было не в состоянии производить вакцину в соответствии с ожидаемыми спецификациями и регулирующие органы не были уверены в последствиях применения вакцины. EMA направило в компанию Pfizer два «основных возражения», а также множество других вопросов, по которым оно хотело получить разъяснения.

В электронном письме было отмечено, что выявлена ​​«значительная разница в целостности РНК» между клиническими испытаниями и предлагаемыми коммерческими партиями - примерно от 78% до 55%. Основная причина была неизвестна и влияние этой потери целостности РНК на безопасность и эффективность вакцины «еще не определено», говорится в письме.

В конечном итоге 21 декабря EMA всё же разрешило использовать вакцину Pfizer-BioNTech. В отчете агентства об общественной оценке - техническом документе, опубликованном на веб-сайте агентства, - отмечается, что «качество этого лекарственного препарата, представленного в чрезвычайном контексте текущей пандемии (covid-19), считается достаточно стойким и приемлемым».

Неясно только, как были удовлетворены опасения агентства. Согласно одному из просочившихся электронных писем от 25 ноября, положительные новости пришли из нераскрытого источника в США: «Последние партии показывают, что процент стабильной РНК снова составляет около 70-75%, что дает нам осторожный оптимизм в отношении того, что дополнительные данные могут решить эту проблему», - говорится в электронном письме.

Практически провал?

Пока неясно, представляют ли события ноября фактически провал коммерческого производства мРНК-вакцин.

EMA заявляет, что утечка информации была частично подделана, поясняя в заявлении, что «хотя отдельные электронные письма являются подлинными, данные от разных пользователей были отобраны и агрегированы, были созданы скриншоты из нескольких папок и почтовых ящиков, а злоумышленники добавили дополнительные файлы». 

Но представленные документы предлагают более широкому медицинскому сообществу возможность поразмышлять о сложностях обеспечения качества новых мРНК-вакцин - от количественной оценки и целостности мРНК и липидов-носителей до измерения распределения размеров частиц и эффективности инкапсуляции. Особое беспокойство вызывает нестабильность РНК, одна из наиболее важных переменных, относящихся ко всем мРНК-вакцинам, которая до сих пор не привлекала к себе большого внимания в клиническом сообществе. Это проблема, актуальная не только для вакцины Pfizer-BioNTech, но и для вакцин, производимых Moderna, CureVac и другими, а также вакцины мРНК «второго поколения», разрабатываемой Имперским колледжем Лондона.

«Полная, неповрежденная молекула мРНК важна для ее эффективности в качестве вакцины», - утверждает профессор биофармацевтики Даан Дж. А. Кроммелин совместно с коллегами в обзорной статье в The Journal of Pharmaceutical Sciences, написанной в конце прошлого года. «Даже незначительная реакция деградации в любом месте цепи мРНК может серьезно замедлить или остановить правильную трансляцию этой цепи и, таким образом, привести к неполной экспрессии антигена-мишени».

Кроммелин и его коллеги отмечают, что конкретное нормативное руководство для вакцин на основе мРНК еще не разработано, а попытки BMJ уточнить существующие стандарты не увенчались успехом.

Прозрачность и конфиденциальность

Журнал BMJ поинтересовался у Pfizer, Moderna и CureVac, а также у нескольких регуляторов, какой процент целостности мРНК они считают приемлемым для вакцин от covid-19. Ответ на этот вопрос до настоящего времени не получен.

Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA), регулирующий орган Великобритании в области лекарственных средств, признало отсутствие определенной процентной целостности РНК, но отказалось предоставить более подробную информацию. «Критерии приемлемости пределов спецификации являются коммерчески конфиденциальными», - говорится в электронном письме агентства.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отослало BMJ к своим руководящим документам и своему обзору вакцины Pfizer, но ни в одном из них не указана процентная доля РНК, требуемая агентством. Отвечая на просьбу прокомментировать ситуацию, регулирующий орган указал на компанию Pfizer: «Запрос об информации, которую вы ищете, но которая не упомянута в меморандуме об обзоре FDA, должен быть направлена ​​в Pfizer».

В последующей переписке FDA, EMA и Министерство здравоохранения Канады заявили, что конкретная информация, относящаяся к критериям приемлемости пределов, является конфиденциальной.

Однако EMA признала, что эффективность вакцины зависит от наличия подходящего количества интактной мРНК. В случае коммерческих партий, которые первыми вызвали тревогу, агентство сообщило BMJ, что уровни усеченной мРНК «и количества потенциального белка, продуцируемого усеченной мРНК, будут слишком низкими, чтобы представлять угрозу безопасности». EMA не комментирует, как укороченная мРНК может повлиять на эффективность. В агентстве подчеркнули, что проблема была решена, когда производитель предоставил дополнительную информацию.

Министерство здравоохранения Канады сообщило BMJ, что компания Pfizer провела расследование первопричины снижения целостности серий коммерческих вакцин и «в процессы их производства были внесены изменения для гарантированной целостности и приведения их в соответствие с качеством, полученном при клинических испытаниях». Министерство здравоохранения Канады заявило, что три агентства впоследствии определили, что «не было никаких проблем с целостностью РНК или какими-либо другими характеристиками продукта».

Переписка в просочившихся документах предполагает, что FDA, Министерство здравоохранения Канады и EMA согласовали клинически квалифицированные спецификации процентной целостности мРНК. Министерство здравоохранения Канады подтвердило BMJ, что регулирующие органы «работали вместе, чтобы согласовать эти требования», но все агентства отказались предоставить BMJ какие-либо подробности на том основании, что такая информация является коммерчески конфиденциальной.

Компания Pfizer также отказалась комментировать, к какому проценту целостности мРНК она стремится, и отказалась отвечать на вопросы о причине неожиданно низкого процента целостности мРНК в определенных партиях, оставив открытым вопрос о том, может ли это повториться снова. Компания Pfizer подчеркнула: «Перед выпуском окончательного продукта каждая партия вакцин тестируется официальной лабораторией медицинского контроля - Институтом Пауля Эрлиха в Германии. В результате качество всех доз вакцины, которые поступают на рынок в Европе, было дважды проверено на соответствие спецификациям, согласованным с регулирующими органами».

Директор компании Moderna по корпоративным вопросам Рэй Джордан отказался отвечать на какие-либо вопросы BMJ, заявив: «На данный момент Moderna не будет давать дополнительные комментарии по этим темам».

Компания CureVac, чья мРНК-вакцина была представлена в феврале в EMA для проведение процедуры постепенной экспертизы rolling review, сообщила журналу BMJ, что «еще слишком рано сообщать подробности».

Нехватка информации может означать отсутствие уверенности даже среди регулирующих органов в том, как полностью анализировать представленные данные для оценки этой новой технологии. Профессор Кроммелин сообщил BMJ, что «для продуктов с небольшой молекулярной массой целостность активного фармацевтического ингредиента обычно близка к 100%».

А для вакцин с мРНК? «Опыт работы с целостностью мРНК неубедителен».