2. Архив забытой среды

Продолжаем иллюстрацию странностей. Всё, что будет написано далее, не является доказательством чего-либо. Это лишь перечень того, что можно принять во внимание, не более.

Мы уже довольно долго, настойчиво и последовательно отмечаем странности человеческой физиологии. Энергодефицит, разбалансировка физиологии, как в случае с поздним сигналом жажды. Всё это, возможно, любопытно, возможно, имеет практическое значение. Но физиология умеет назвать лишь следствие, а не причину. Чтобы добраться до причины, нужно спуститься на уровень ниже — туда, где хранится память о средах, в которых жил наш вид.

Этот уровень — геном. И его подвижный, более отзывчивый слой — эпигеном.

Геном — не просто инструкция по сборке тела. Это архив, где хранятся записи о средах, в которых довелось жить нашему виду, позволяющий расшифровать, что было в изобилии, чего не хватало, к чему приходилось приспосабливаться.

Некоторые из этих записей сделаны очень давно. Например, потеря синтеза витамина C — мутация гена GULO — произошла десятки миллионов лет назад, ещё у общего предка приматов. Принятая в науке гипотеза предполагает, что произошло ослабление отбора потому, что рацион предков и так надежно его обеспечивал витамином С, который был всегда под рукой. И это не «поломка», а накопившаяся за многие поколения реакция на среду, где такой запас попросту не требовался.

А вот некоторые другие записи сделаны совсем недавно, и они куда интереснее.

Ниже будет представлен ряд фактов, полученных в результате корректных исследований,  и логично вытекающие из этих результатов идеи, то есть не одна гипотеза, а сразу несколько.

Об Альцгеймере и не только.

В современном мире носительство ε4 — сильнейший из известных генетических факторов риска болезни Альцгеймера, одна копия увеличивает риск примерно втрое, две — в девять-пятнадцать раз. Но вот что странно - именно ε4 является эволюционно древним, предковым вариантом. Доминирующий сегодня ε3 и редкий ε2 возникли позже. То есть «нормой» для нашего вида долгое время был именно тот вариант, который сегодня повышает риск деменции.

Само по себе это уже загадка. Почему ген, бывший нормой, стал риском? Но есть еще более любопытная загадка, связанная с этим геном.

В 2017 году исследование народа цимане в Боливии, опубликованное в FASEB Journal, показало следующее. Цимане живут в условиях высокой паразитарной нагрузки, во влажном климате, без доступа к современной медицине, и в этой среде носительство ε4 связано не с ухудшением, а с улучшением когнитивных показателей. В западной, куда более «чистой» от инфекций среде связь обратная.

«Цимане живут во влажных тропиках, в среде с высоким уровнем инфекций и воспаления, и именно у них этот ген работает в плюс. Это не просто взаимная компенсация выгод и потерь, это намёк, что изменилась среда, а не ген. Если влажный климат когда-то был для нас нормой, а сухой — нет, то ε4 не «плохой ген». Это ген, переставший подходить к новой среде. Так ли это? Неизвестно. Еще никто не проверял эту гипотезу.

Но почему именно влажность? Почему не температура, не паразиты, а вода? Ответ приходит из эпигенетики.

Влажность как физический параметр, меняющий эпигеном

До сих пор мы говорили о воде как о среде для биохимических реакций. Но у воды есть и другое лицо — влажность воздуха как физический параметр среды.

В 2014 году группа под руководством М.-А. Бинд опубликовала в журнале Epidemiology работу, где метилирование ДНК измерялось у 777 пожилых мужчин — участников Нормативного исследования старения — и сопоставлялось с погодными данными. Результат показал, что температура и относительная влажность воздуха были связаны с метилированием конкретных генов независимо от загрязнения воздуха, возраста и прочих факторов. (Метилирование — это химическая модификация молекулы, при которой к ней присоединяется метильная группа (—CH₃). Она не меняет саму последовательность генов, но может включать или выключать их работу — то есть действует как переключатель.)

Конкретно вывод звучит так: повышение относительной влажности на 10% в течение трёх недель было связано со снижением метилирования гена ICAM-1 на 5% (95% доверительный интервал: от −8% до −1%). ICAM-1 — молекула адгезии, участвующая в воспалении, чем меньше она метилирована, тем активнее работает. То есть влажность буквально включает гены воспаления.

И это не всё. Влажность и температура взаимодействуют, усиливая друг друга, эффект влажности оказался заметно сильнее в жаркие дни, чем в прохладные. Организм реагирует не на отдельные параметры среды, а на их сочетание. Влажная жара — один сигнал, сухая жара — совсем другой.

Но главное в этой работе — не ICAM-1, а LINE-1 и Alu.

LINE-1 и Alu — ретротранспозоны, мобильные генетические элементы, составляющие почти 30% человеческого генома. Их метилирование — не про один ген, а про глобальное состояние всего эпигенома. Когда LINE-1 и Alu метилированы, геном «заперт». Когда деметилированы — геном «открыт», и в нём начинаются неконтролируемые перемещения, связанные с нестабильностью, воспалением и старением.

Исследование Бинд показало: температура и влажность связаны с метилированием именно LINE-1 и Alu. Иначе говоря, среда меняет не отдельный ген, а всю архитектуру генома целиком. Это уже не «влияние погоды на самочувствие», это влияние погоды на биологический возраст. Прямых исследований на эту тему не найдено.

Гипоксия: самое быстрое звено

Теперь вернемся к тому, что связывает эпигенетику с уже разобранными странностями.

Гипоксия, то есть нехватка кислорода, меняет эпигеном, причём быстро. Уже через 24 часа после подъёма на высоту 3800 метров у здоровых равнинных жителей обнаруживается свыше 58 тысяч дифференциально метилированных позиций по сравнению с уровнем моря, причём изменения затрагивают именно гены HIF-пути — клеточного ответа на гипоксию.

Но интереснее другое. Первое полногеномное сравнение метиломов индейцев кичва (высокогорье Эквадорских Анд) и ашанинка (низменная Перуанская Амазония) выявило значимые различия в генах гипоксического ответа, причём андский эпигенетический паттерн заметно отличается от тибетского. Адаптация к одному и тому же стрессору у разных популяций пошла разными путями: единой оптимальной нормы не существует, есть множество параллельных, не до конца завершённых решений.

Отсюда напрашивается промежуточный вывод: если гипоксия так быстро и глубоко меняет эпигеном, а разные популяции адаптируются к ней по-разному, логично предположить, что у равнинных популяций тоже может сохраняться скрытый, недокомпенсированный гипоксический стресс. Но подтверждений этого вывода пока нет, исследований в этом направлении найти не удалось. Как вы уже поняли, это тоже гипотеза.

Холод и голод: другие эпигенетические следы

Гипоксия — не единственный фактор среды, оставляющий след в эпигеноме. Холод делает то же самое.

Крупное исследование на нескольких когортах японцев показало, что взрослые, зачатые в холодный сезон, обладают более высокой распространённостью и активностью бурого жира, отвечающего за термогенез, более высоким суточным расходом энергии и более низким индексом массы тела, чем зачатые в тёплый сезон. В одной из когорт активный бурый жир обнаружен у 78,2% людей с «холодным» зачатием против 66,0% с «тёплым» — причём эффект связан именно с сезоном зачатия, а не рождения: температурные колебания в этот момент оказались важнее среднегодовой температуры.

А у людей, чьи матери голодали на ранних сроках беременности во время «голодной зимы» в Нидерландах 1944–1945 годов, спустя шесть десятилетий обнаруживается устойчиво изменённое метилирование гена IGF2 — по сравнению с их не пережившими голод однополыми сиблингами.

Теперь соберём всё вместе. Влажность и температура напрямую меняют метилирование ДНК — включая гены воспаления и глобальные маркеры старения, LINE-1 и Alu. Эти изменения способны передаваться потомству, эпигенетическая память сохраняется через поколения, причём родительский опыт среды оказывается весомее среды самого потомства. APOE4 — аллель, работающий в плюс во влажных тропиках и превращающийся в фактор риска в сухой среде.

Если сложить сказанное воедино, то смена среды, например, переход от влажного климата к сухому, должна оставлять след в эпигеноме не одного поколения, а нескольких, причём не в самой последовательности ДНК, а в её метилировании, то есть в том, какие гены включены, а какие выключены. Если эпигенетические изменения под действием влажности и температуры модулируют экспрессию рассмотренного ранее гена APOE4, то мы получаем механизм, связывающий среду, эпигеном и генетический риск в единую цепь. Еще одна гипотеза – это предположение также еще никто не проверял.

Следы, которые не говорят, что именно произошло

Человеческие популяции неоднократно проходили через резкие сокращения численности. Это называется «бутылочное горлышко». Когда популяция сокращается до нескольких сотен или тысяч человек, генетическое разнообразие падает. И это надёжно фиксируется в структуре генома.

Один из самых странных случаев – резкое снижение репродуктивного ядра ашкеназской популяции до порядка 300–400 человек примерно 600–800 лет назад. Сначала виновницей привычно называли чуму XIV века, что неудивительно – она сильная, страшная и хорошо задокументирована. Но, как выяснилось, дело не в ней.

Анализ останков из средневекового еврейского кладбища в Эрфурте, Германия, XIV век, показал, что резкое сокращение численности уже произошло к моменту захоронения этих людей. То есть дело до чумы и независимо от нее. Это значит, что чума была не причиной, а следствием. Следствием чего-то другого. «Черная смерть» пришла в Европу в 1347 году, продолжалась до 1351, и, по разных оценкам, унесла от 30 до 60% населения. После чего неоднократно возвращалась, но уже с меньшими последствиями.

Что могло вызвать чуму? Например, миграция грызунов, у которых по какой-то причине изменились миграционные пути, и они пришло с новыми штаммами. Или климатический сдвиг, который вызвал голод и как следствие – ослабление иммунитета. Мы не знаем точного ответа, но знаем одно – что-то запустило всю цепочку немногим ранее, и следы ведут примерно в диапазон XIII - XIV веков.

Конечно, одно исследование не может служить маркером того, что что-то глобальное произошло именно в это время. Что ж, мы поищем и другие следы. И выясняется, что поиск дать практически ничего не может, похожих исследований на других популяциях попросту не существует. Есть косвенные данные, которые отправляют нас в «дочумный период», но они неоднозначны.

Норвегия: Дендрохронология (годичные кольца) показывает, что строительная активность упала уже в конце XIII века — задолго до чумы 1349 года. Заброшенные фермы и «строительная пауза» говорят о депопуляции до чумы.

Англия: Историки давно спорят о тренде населения 1300–1348 — росло оно или падало. Данные неоднозначны.

Голод 1315–1317: Это отдельная катастрофа, которая предшествовала чуме и унесла 5–10% населения Европы. Исследование останков священника, умершего в 1317 году, показало гипоплазию эмали — следы детского недоедания.

Итак, мы спустились с уровня физиологии на уровень генома и эпигенома, и увидели в целом ту же картину, что рассмотрели в свете энергодефицита мозга. Гены, бывшие нормой, стали риском, эпигенетические паттерны, некогда адаптивные, обернулись проблемой.

Мы по прежнему не знаем точной даты этого рассогласования, как не знаем и того, есть ли эта дата и единственная ли она. Но следы выглядят на удивление свежими, как будто оставившее их событие произошло недавно, по историческим меркам буквально вчера. Возникает устойчивое желание поискать их другими методами. Попробуем.

Использованная литература