1. Эволюция, которая не успела

Мы закончили цикл о метаболизме на минорной ноте. Разобрали, как голодная клетка начинает экономить, как гаснет нейропластичность, как префронтальная кора складывает полномочия и передаёт управление древним автоматизмам. Мы говорили об этом как о сбое — как о том, чего в исправной системе быть не должно.

У внимательного читателя после публикации предыдущего цикла не мог не возникнуть простой вопрос – как же так? Ведь человек – это вершина биологической эволюции за миллионы лет, и уж если это вершина, то естественный отбор должен был отладить каждую систему организма до совершенства. Во всяком случае, организм здорового человека, ведь могут быть болезни, которые выводят организм за пределы нормы, и в этом случае должно быть совершенно понятно – это не норма, это отклонение, и нужно делать то-то и то-то, чтобы вернуться к норме.

Но удивительное дело – такие совершенно очевидные вещи, как хронический энергодефицит, как раз и считаются нормой. Вероятно, как раз потому, что просто не с чем сравнивать. И либо мы чего-то не понимаем в самом механизме, либо дело не в человеке, а во внешней среде, в которой живет человеческая цивилизация.

В этом цикле статей мы уйдем еще дальше в полете фантазии. Опираясь на научные (а временами на совсем не научные) данные, мы построим на их базе спекулятивную гипотезу, да даже и не одну, а сразу несколько. Каждый шаг будет вызывать у части аудитории и недоумение, и гомерический хохот, а может и что похуже, поэтому мы сразу призываем относиться к написанному с известной долей иронии. Мы не доказываем, мы показываем, приглашая посмотреть на реальность с неожиданной стороны. Поскольку, как мы уже знаем, требование доказательств является признаком скатывания в дефолтный режим из-за невозможности оценить идею напрямую, как она есть. Конечно, будем придерживаться фактов – любая идея не должна явно противоречить эмпирике, у нее есть лишь право объяснять их иначе, чем принято.

Ниже краткий список ряда странностей, которые дополняют картину энергодефицита и дают основания посмотреть поглубже. Их объединяет нечто общее, что мы будем называть кислородным парадоксом.

1. Топливо, которое разрушает

Иногда говорят, что основа жизни — это всего 4 элемента: кислород, водород, углерод и азот. Они составляют до 96% всей массы человеческого тела, и кислород занимает в этом коротком перечне особое место. Общеизвестно, что без кислорода человек погибает за несколько минут. Но все тот же кислород медленно нас убивает.

Аэробное дыхание производит активные формы кислорода как неизбежный побочный продукт, которые повреждают ДНК, белки, липиды, и это называется окислительным стрессом, который не случайность, а плата за само устройство дыхания. Митохондриальная ДНК, расположенная в непосредственной близости к источнику этих радикалов и не защищённая гистонами, повреждается заметно быстрее ядерной, поскольку мутационная нагрузка на неё в десять и более раз выше. К этому стоит добавить липофусцин — «пигмент старения», продукт перекисного окисления липидов. Он копится в клетках, которые не делятся или делятся медленно, преимущественно в сердце и в мозге. К восьмидесяти годам он способен занимать до пяти-десяти процентов объёма клетки сердечной мышцы — и остаётся там навсегда, не выводясь никаким путём.

Так вот. Витамин С, как антиоксидантный агент, способен замедлять образование липофусцина, но человек не синтезирует его внутри организма. Ген GULO, кодирующий последний фермент этого процесса (синтеза витамина С), инактивирован мутацией, причём и у человека, и у других высших приматов. Мы полностью зависим от того, поступит ли ключевой антиоксидант с пищей. При этом у большинства других млекопитающих GULO исправно работает, а у приматов сломан по неясной причине. Прямой связи «поломка равна недостаточной адаптации к кислороду» наука не устанавливает. Но само сочетание заставляет задуматься - мы дышим газом, который одновременно и питает энергией и медленно окисляет собственные ткани, но при этом полагаемся на внешний источник главного средства защиты от него.

2. Жажда: сигнал, который приходит слишком поздно

Без воды организм человека также погибает, не настолько быстро, как при недостатке кислорода, но все же. Ключевой элемент, без которого не работает почти ничего. Соответственно, его потеря должна быть вовремя компенсирована.

Критерием недостатка воды является жажда – сигнал, что пора бы. Но здесь странность в том, что сигнал жажды, приходящий через сухость во рту, является не первым, не ранним сигналом потери воды, а скорее уже последним. К тому моменту, когда во рту пересыхает, организм уже потерял значительный объём воды, а все предыдущие сигналы человек просто не распознает. Он может ощущать усталость, раздражительность, снижение концентрации, головную боль, все что угодно, кроме жажды. Обезвоживание годами маскируется под обычное состояние современного человека.

Дмитриева и соавторы (2023) показали на 15 752 участниках в возрасте 45–66 лет: уровень натрия в крови выше 142 ммоль/л — маркер хронической недогидратации — связан с 39%-м повышением риска хронических заболеваний и с увеличением шансов оказаться биологически старше своего паспортного возраста до полутора раз. Уровень выше 144 ммоль/л давал 21% роста преждевременной смертности.

Причём 142 ммоль/л — это верхняя граница нормы по любому лабораторному справочнику. То есть человек вполне может быть «здоров» по анализам и при этом годами находиться в состоянии хронического обезвоживания, незаметно ускоряющего старение.

Добавим физику. Протонный градиент в митохондриях не держится без воды, гидролиз АТФ не идёт без воды, каждая клетка зависит от неё напрямую и безусловно, но при этом сигнал о её нехватке поступает с явным опозданием.

Будь человек по-настоящему настроен на среду с периодическими перебоями в воде, логично было бы ожидать более раннего предупреждения. Но его нет. Складывается ощущение, что человек проходил развитие и адаптацию в более влажной среде, где потеря воды заметно снижена, и у него просто не выработался эволюционный механизм распознавания потери воды. В нем просто не было необходимости.

3. CO₂: то ли яд, то ли наоборот

Углекислый газ в бытовом понимании считается ненужным отходом, выдохнули — и забыли. Но ирония в том, что CO₂ — не мусор, это регулятор. Растворяясь в крови, углекислый газ образует угольную кислоту, и организм тратит немалые ресурсы, удерживая pH крови в узком коридоре 7,35–7,45.

Но регулирующая роль CO₂ этим не исчерпывается. Как мы уже отметили в предыдущем цикле, гемоглобин охотнее отдаёт кислород именно там, где CO₂ больше, в активно работающих тканях. По сути, CO₂ — это сигнал, указывающий гемоглобину, где именно нужно расстаться с грузом.

При гипервентиляции CO₂ вымывается из крови, и гемоглобин начинает удерживать кислород крепче обычного. В результате, несмотря на высокое насыщение крови кислородом, ткани могут получать его меньше. Человек дышит глубже — а клетки в это время задыхаются.

Бернарди и соавторы (2007) исследовали йогов и буддийских монахов в Гималаях на высоте 5050 метров (эта также отсылка к одной из предыдущих статей). Выяснилось, что их гипоксический вентиляторный ответ значительно ниже, чем у контрольной группы, — при сопоставимом насыщении крови кислородом. Их организмы научились эффективнее распоряжаться уже имеющимся кислородом, а не просто дышать чаще. Они не вымывают CO₂, они его бережно сохраняют. Но раз так, то в функцию дыхания уже заложен способ более эффективной взаимной регуляции кислорода и углекислого газа, но люди в обычном режиме им почему-то не пользуются.

4. Глюкоза: источник, который «карамелизует» белки

Если вы бросите кусок мяса на раскалённую сковородку, то он покроентся коричневой корочкой. Это реакция Майяра, химическая реакция между аминокислотами и восстанавливающими сахарами, которая происходит при нагревании и придаёт еде характерный «жареный» вкус и аромат. Она названа в честь французского химика Луи Камиля Майяра, который впервые описал её в 1912 году.

Внутри организма человека происходит то же самое, просто гораздо медленнее.

Глюкоза неферментативно связывается с белками крови и тканей — гемоглобином, коллагеном, белками хрусталика. Продукты этой реакции копятся с возрастом, деформируют структуру белков, провоцируют окислительный стресс и воспаление.

Гликированный гемоглобин — это гемоглобин, который необратимо связался с глюкозой в крови без участия ферментов. Это не «гликозилирование» (ферментативное присоединение), а именно гликирование, то есть спонтанная реакция Майяра, которая идёт медленно и необратимо. Он является рутинным клиническим маркером, по сути измеряет скорость одного из фоновых процессов старения тканей, причём не только при болезни, но и в норме. Глюкоза в крови есть всегда, поскольку без неё не может работать мозг.

Соответственно, сосуды, кожа и хрусталик буквально «карамелизуются» с возрастом — просто потому, что в крови по определению присутствует то самое топливо, без которого немыслима сама жизнь мозга.

5. Железо: элемент, который ржавеет внутри нас

Железо входит в состав гемоглобина, без которого немыслима жизнь. Мы уже подробно рассмотрели этот процесс ранее, добавим лишь пару штрихов.

У человека нет действующего физиологического механизма для выведения избытка железа. Единственный существенный путь его потери — кровопотеря. Всё, что организм однажды впитал сверх нормы, остаётся в нём навсегда.

То есть организм человека построил дыхание на элементе, который в присутствии кислорода превращается в коррозионный агент. Мы буквально ржавеем изнутри — и у нас нет способа вывести избыток этой ржавчины.

6. Кальций: строительный материал, который засоряет

Кальций — это основной элемент строительства скелета. Это кости, зубы, сигнальные каскады клетки. Без него мы попросту рассыпались бы.

Клинически хорошо известен парадоксальный феномен: остеопороз и сосудистая кальцификация нередко развиваются параллельно у одного и того же пожилого человека. Кости теряет кальций, и одновременно сосуды его в это же время накапливают. Он откладывается в стенках артерий, в сердечных клапанах, в веществе мозга, в почках — это называется эктопической кальцификацией. Прямой причинно-следственный механизм этого перетекания «из кости в сосуд» изучен не до конца, но факт показательный – это какой же эволюционный смысл у этого процесса, если он направлен на медленное уничтожение организма.

7. УФ-излучение: солнце, которое мутирует

Солнце — это источник жизни. Растения, водоросли и цианобактерии улавливают фотоны и превращают CO₂ и воду в глюкозу и кислород. Фотосинтез – основа всей пищевой цепи. Без него нет органики, нет кислорода, нет энергетического фундамента. Оно даёт нам витамин D, который, в свою очередь, регулирует иммунную реакцию, настроение, тонус сосудов и давление, помогает усваивать кальций и фосфор.

Но то же солнце мутирует нашу ДНК. Ультрафиолет повреждает ДНК, отсюда риск рака кожи, и разрушает фолат (5-MTHF) в крови, важный для деления клеток витамин В9, особенно критичный при беременности. Тёмная кожа защищает фолат, но мешает синтезу витамина D. Светлая, напротив, лучше синтезирует витамин D, но хуже бережёт фолат.

Антропологи объясняют географический градиент пигментации кожи как эволюционный компромисс между этими двумя силами. Но есть данные, которые противоречат этой модели – в некоторых исследованиях не найдено снижения фолата после УФ-облучения, в других – найдено. У северных европейцев уровень витамина D выше, чем у южных, а не наоборот.

8. Что это значит: кислородный парадокс

Мы обозначили несколько странностей, каждая из которых по отдельности не представляет из себя ничего уж очень необычного, но все они связаны одной нитью - человеческое тело работает не как безупречно настроенный механизм, а как система, часть узлов которой словно рассчитана на иные условия.

Проследим цепочку. Кислород нужен для энергии — но производит свободные радикалы. Чтобы обезвредить радикалы, нужны антиоксиданты — но человек утратил способность синтезировать витамин C и зависит от внешнего источника. Чтобы кислород эффективно доходил до тканей, нужен CO₂ — но современный человек склонен к гипервентиляции, вымывающей CO₂. Если CO₂ мало, кислород не отдаётся тканям. Если кислород не отдаётся, митохондрии не производят АТФ. Если АТФ мало, клетка не может поддерживать ионные насосы. Если насосы не работают, клетка теряет мембранный потенциал. А теряя потенциал, она усваивает кислород ещё хуже. Круг замыкается сам на себя.

Эта цепочка — просто реконструкция, синтез отдельно доказанных звеньев, игра ума. Но как логическая система она красноречивее, чем любая из странностей по отдельности, она указывает не на подборку случайных сбоев, а предлагает посмотреть на человека, работающего в устойчивом режиме экономии.  Который, судя по всему, включился не так уж и давно. Речь не о глубокой древности. Речь о чём-то, что произошло недавно, настолько недавно, что эволюция ещё попросту не успела отреагировать.

Если это так, то следы должны обнаруживаться не только в физиологии, они должны читаться в геноме и в эпигеноме.

В следующей статье мы спустимся именно туда — и посмотрим, какие из этих странностей оставляют проверяемый молекулярный след.

Литература