Традиционно знакомлю общественность с новостями лечения и профилактики диабета 2-го типа, отобранных из ТОП50 периодических изданий по темам эндокринологии и ожирения за май 2023.

Май выдался урожайным на столько, что пришлось выбирать, но букв все равно получилось очень много. Нас ждут темы ключевой важности потери веса, голодания при диабете, мраморного мяса диабетической мышцы, циркадных часов и часиков и многое другое...

Потеря веса — важнейший фактор профилактики и ремиссии СД2

Майская Diabetologia предлагает нам обзор современного видения стратегий профилактики, лечения и вывода СД2 на ремиссию. Медики и нутрициологи работают в этом направлении не покладая рук — на сегодняшний день опубликовано более 50 тысяч исследований и метаанализов по этой теме и каждый год прибавляется около 3 тысяч статей. Все они сходятся к тому, что взаимосвязь между ожирением, резистентностью к инсулину и функцией бета-клеток различается у разных людей, но преимущества потери веса являются ключевым фактором и применимы к разным патофизиологиям диабета. Потеря веса напрямую связана с улучшением гликемического контроля: чем больше потеря веса, тем больше улучшение гликированного гемоглобина. Людям с избыточной массой тела или ожирением рекомендуется снижение массы тела на 5–7 % от исходной массы тела для получения клинической пользы, в то время как потеря массы тела на 15 и более процентов может модифицировать течение заболевания с возможностью ремиссии сахарного диабета 2 типа.

Так какая диета предпочтительнее? Ответ прост — любая дефицитная, т.е. гипокалорийная, диета. Организму практически не важно из каких макронутриентов извлекать энергию. То есть, управление массой тела при диабете 2 типа с помощью гипокалорийных диет не зависит от какого-либо строгого профиля макронутриентов. Если мы сравним гипокалорийные диеты с низким содержанием углеводов и низким содержанием жиров, то вторая окажется статистически значимо лучше, но в абсолютных цифрах разница между ними — лишь 1.15 кг за год в пользу кетогенных, что с клинической точки зрения вообще не играет роли. С точки зрения гликемического контроля, популярные диеты с низким содержанием углеводов (кетогенные диеты) так же несколько выигрывают перед диетами с высоким содержанием углеводов, но лишь в краткосрочной перспективе до 6 месяцев, теряя все свои преимущества в течение примерно года. Основная же проблема диетического вмешательства в диабет заключается в соблюдении низкокалорийных диет и дальнейшее предотвращение повторного набора веса, о чем мы говорили в апрельском обзоре эндокринологической прессы.

С другой стороны, накопленные на сегодняшний день данные долгосрочных наблюдений показывают, что как высокое, так и низкое потребление одних макронутриентов (белков-жиров-углеводов) за счет других может иметь неблагоприятное воздействие на здоровье и риск смертности с U-образной зависимостью. То есть, по макронутриентам питание должно быть тоже сбалансированным, а любой перекос влечет те или иные нарушения метаболизма. Организму все равно из чего извлекать энергию, но важно из каких стройматериалов строить тело.

Эта логика породила две гипотезы ожирения:

Во-первых, энергетический баланс имеет значение, потому что закон термодинамики диктует, что когда потребление энергии превышает расход, то происходит увеличение веса. Связь между ожирением и развитием диабета 2 типа очевидна, а при снижении веса, вызванным дефицитом калорий, возможна ремиссия диабета 2 типа. В этом сценарии калория есть калория, а избыток калорий приводит к накоплению жировой ткани и увеличению веса.

Во-вторых, калория калории рознь — набор веса может стать следствием потребления «неправильных» калорий. Нарушения регуляции накопления жира и метаболизма является центральным дефектом, вызванным диетами с высоким содержанием углеводов. Углеводы вызывают всплески гиперинсулинемии, которые способствуют поглощению глюкозы тканями, подавляют высвобождение жирных кислот из жировой ткани и стимулируют накопление жира и гликогена. Таким образом, остается меньше энергии, доступной для использования остальными частями тела, что приводит к голоду и перееданию. В этом сценарии не все калории равны — энергия из рафинированных углеводов способствует нарушению гормонального фона, связанному с повышением чувства голода, замедлением скорости метаболизма и снижением расхода энергии, что приводит к ожирению.

В западной прессе почему-то эти два сценария сталкивают лбами, ломают копья, а кто-то в свежем Cell Metabolism даже лезет эти споры модерировать. Но для любого человека, хоть немного знакомого с теориями систем управления ясно, что между этими двумя сценариями нет противоречия, так первый является следствием второго, а при определенных условиях, второй может вызвать первый. Это знакомая раскрутка проблемы через взаимные положительные обратные связи. Так как же разорвать порочный круг?

Исследований по стратегии поддержки массы тела длительное время после похудения не так много, но общая тенденция показывает, что некоторое повышение потребление белка, ограничение жиров и потребление углеводов с более низким гликемическим индексом дает более стабильный результат.

Когда как-то проверяли результаты долговременной приверженности диетам, то дошли до того, что пациентам выдавали здоровую сбалансированную еду по рецептам бесплатно и с расчетом под конкретного человека — и, надо же, у людей с ранее неконтролируемым диабетом 2 типа такое вмешательство показало просто огромное влияние на снижение уровня гликированного гемоглобина, стабильное снижение веса и улучшение других биомаркеров.

Какие выводы можно сделать? В современных условиях неограниченной доступности любой пищи, еда становится главным риск-фактором метаболических заболеваний, и именно диета заняла центральную роль как в профилактике, так и в лечении диабета 2 типа. Однако, в связи с огромным количеством «диетических» переменных, список которых начинается с сакраментального «доктор, я это не ем», научное сообщество никак не может договориться о каком-то универсальном алгоритме формирования корзины здорового питания для потенциальных и состоявшихся диабетиков. Каждому человеку, увы, нужна индивидуальная нянька. Как сложно жить... Может вообще не есть?

Голодание при диабете

Бытует мнение, что диабет 2-го типа можно вылечить голоданием буквально за пару недель, несколько раз устроив себе трехдневное воздержание от пищи. Джейсон Фанг даже написал когда-то целый бестселлер про это, «Код диабета» называется. Я ее прочитал и посмотрел, каковы результаты последователей Фанга на PubMed ... и ничего. Хотя, вроде бы все логично — при голодании организм начинает вовсю потреблять жиры, генерировать из них кетоны, человек худеет, а похудение является ключом к лечению СД2. Однако, сторонники голодания забывают про одну особенность воздержания от пищи — чем дольше вы не едите, тем больше растет инсулинорезистентность. Майский Endocrinology and Metabolism публикует очень чистенько проведенное исследование, которое прямыми измерениями на подопытных здоровых молодых людях это подтверждает. Да — после трехдневного голодания чувствительность к инсулину падает. Это было известно и раньше. Рост инсулинорезистентности скелетной мускулатуры является важной физиологической реакцией, направленной на экономию мышцами глюкозы, чтобы ее оставалось в крови как можно больше для центральной нервной системы, которая без сладенького жить не может. Даже в самом глубоком голодании, потребление мозгом энергии из кетонов ограничено 70%, остальные 30% — только глюкоза. Но вернемся к мышцам.

Уникальность этого исследования в том, что выявлена зависимость падения чувствительности к инсулину от мышечной композиции тела. Оказалось, что величина инсулинорезистентности напрямую зависит от процентовки распределения волокон типа I (красные, медленные, выносливые) и II (белые/розовые, быстрые, силовые) в мышцах человека. Именно в медленных волокнах типа I при голодании и идет снижение чувствительности к инсулину, в то время, как быстрые волокна типа II этому эффекту голодания подвержены существенно меньше. Теперь, держа в уме результаты этого исследования, попробуем сделать выводы, будет ли полезно голодание при диабете:

Во-первых: вспоминаем, что происходит при диабете — у диабетика от инсулинорезистентности в первую очередь страдает чувствительность к инсулину волокон типа II, которые забиваются жиром. Голодание нам просадит уже чувствительность волокон типа I. Это уже заявка на премию Дарвина. Вместо улучшения чувствительности к инсулину скелетной мускулатуры в целом мы получаем обратный эффект.

Во-вторых: все кетогенные диеты в плане энергообмена организма имитируют голодание — человек живет на жирах и кетонах при низкой глюкозе и инсулине, но стоит чуть перебрать углеводов, как повышенная инсулинорезистентность заставляет глюкозу вылететь в опасную зону. Читал как-то об одном диабетике — он довел себя кето-диетой до такой степени, что даже 10г углеводов у него вызывали выход сахара в космос. Это, кстати, подтверждается в статье майского JDI рассматривающего пациентов длительно практикующих низкоуглеводную диету: непрерывное мониторирование глюкозы четко показало, что время нахождения диабетика в диапазоне безопасных значений глюкозы для таких диет нисколько не отличается от более углеводных. Да, в острой ситуации на постановке диагноза при запущенном нелеченном диабете низкоуглеводная кетогенная диета поможет свежеиспеченому диабетику выскочить из зоны глюкозотоксичности и инсулинотоксичности, сам так делал, но усугубит основную проблему СД2 — инсулинорезистентность, которую придется преодолевать, постепенно уходя от кето-диет.

В-третьих: голодание уже через 2 суток серьезно снижает активность кишечной щелочной фосфатазы (КЩФ), которая регулирует проницаемость стенки кишечника и препятствует воспалительным реакциям. Да, при возобновлении приема пищи активность кишечной щелочной фосфатазы восстанавливается, но процесс восстановления инерционен и требует около суток, так что первые приемы пищи после голодной паузы будут слегка ядовитыми. Вообще тема влияния активности КЩФ на СД2 и ишемическую болезнь сердца крайне интересна и очень не проста. В двух словах — ешьте больше клетчатки и меньше растительных (но не оливкового) масел. Кроме того, голодание и опосредованное им снижение КЩФ провоцирует увеличение популяции бактерий микробиоты, продуцирующих сероводород, что в свою очередь связано с рисками колоректального рака.

В итоге, это вынуждает нас искать, чем же компенсировать эффект роста инсулинорезистентности и падения активности КЩФ при голодании. По безопасному восстановлению КЩФ четких рекомендаций кроме очень аккуратного суточного выхода из голодания нет. А вот с инсулинорезистентностью известно — она устраняется высокоинтенсивной мышечной нагрузкой каждый день в течение периода голодания. Высокоинтенсивная тренировка это, например, 5 интервалов по 10 мин, разделенных 2–4-минутным отдыхом и интенсивностью 70% от максимального потребления кислорода. Но это на здоровых людях. А что ждет голодного диабетика на такой тренировке? У диабетиков неинсулиновый транспорт глюкозы опосредованный физической нагрузкой работает-то лучше, чем у здорового человека, а гликоген из печени через день голодания будет гарантированно выбит — здравствуй гипогликемия и вторая заявка на премию Дарвина.

Кроме того, Cell Metabolism предупреждает, что на уровне иммунной системы голодание может быть и полезно, и может быть сопряжено с риском для здоровья. Польза голодания заключается в том, что при снижении поступлении энергии в организм наблюдается массовая миграция моноцитов (клеток врожденного иммунитета) из кровотока в костный мозг. Моноциты являются крайне энергозатратными клетками и поэтому прячутся до лучших времен, дабы не отрывать бесценную энергию у голодающего организма. С точки зрения уровня хронического воспаления это безусловно полезно, так как оно снижается и голодание реально и существенно ослабляет аутоиммунные и другие хронические воспалительные реакции, например ревматоидный артрит. При этом, организм в течение минимум 24 часов голодания не снижает способности адресной мобилизации моноцитов при острой инфекции или повреждении кожного покрова. Напротив, голодание в течение 48 часов уже такую адресную мобилизацию нарушало во время инфекции, а также при заживлении ран.

Однако, стоит снова поесть, как все попрятавшиеся моноциты радостно возвращаются из костного мозга в кровоток и набрасываются на всё, а особенно рьяно на осевшие в легких бактерии. Это массовое возвращение моноцитов при выходе из голодной паузы может превратить даже незначительную инфекцию в острый воспалительный процесс и свести на нет положительные эффекты голодания.

Таким образом, голодание более суток не несет каких-либо преимуществ по сравнению с простым ограничением калорий в диете, а только добавляет риски и осложняет жизнь диабетика. Поэтому, я бы не рекомендовал голодать при диабете 2-го типа. Если прям очень хочется — максимум сутки, пока в печени остается запас гликогена.

Мраморное мясо диабетика

Майский Nature Reviews Endocrinology порадовал обзорно-исследовательской статьей о роли внутримышечной жировой ткани в нарушении обмена веществ.

Внутримышечная жировая ткань (IMAT) пропорционально выше у людей с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом, чем у людей без этих состояний, и явно связана с резистентностью к инсулину и более серьезным ухудшением физических кондиций с возрастом. Примечательно, что общий объем IMAT, определенное с помощью МРТ всего тела, при ожирении выглядит по общей массе вполне соизмеримым с количеством висцерального жира (жира между органами в брюшной полости).

МРТ бедра. Слева человек с нормальным ИМТ 32 лет, справа — человек 62 лет с ожирением. подкожный жир — красный, кость — синяя, мышечная ткань — зеленая, межфасциальный жир — желтый:

На снимках мы можем видеть межфасциальные жировые отложения (желтые). Однако жир проникает еще глубже и на электронной микроскопии жировые клетки обнаруживаются между мышечными клетками и отдельными пучками мышечных волокон. Микрофотография, изображающая IMAT в распрямляющей позвоночник мышце. Светло-голубые стрелки изображают адипоциты между мышечных волокон, сами мышечные волокна обозначены черными стрелками:

Если добавить сюда накопление жиров в виде липидных капель внутри самих мышечных клеток, о котором мы говорили выше, то получается, что диабетик буквально пропитывается жиром насквозь. Вся эта жировая ткань является локальным хранилищем жирных кислот для работающих мышц, и гораздо более пластична нежели другие жировые депо. IMAT достаточно хорошо «выбивается» тренировками, но и быстрее восстанавливается при повышении уровня инсулина и глюкозы крови при отсутствии нагрузок.

Еще более интересно происхождение внутримышечного жира — идентифицировано по крайней мере три клеточных источника: находящиеся в мышцах сателлитные стволовые клетки (MSC) и фибро-адипогенные клетки-предшественники (FAP), а также стволовые клетки жирового происхождения (ASC). И MSC, и FAP эволюцией предназначены в первую очередь для дифференцировки в мышечную и фиброзную ткань для регенерации при повреждении мышц, но избыток калорий и малая подвижность это назначение меняют, и они формируют межмышечный жир. Тоже самое и с ASC — эти клетки мигрируют в мышцы из других жировых депо. Все это делает мышечные ткани малоподвижного диабетика настоящим мраморным мясом. 

Чем плохо «мраморное мясо» человека — оно жирненькое и в нем нет вредных Neu5Gc оно содержит повышенное количество внутримышечных жиров, которые явно ассоциируются в исследованиях с увеличением инсулинорезистентности, раскручивающей спираль диабета, даже после всех поправок на влияние висцерального и общего ожирения. Исследования «в пробирке» тоже подтверждают — секретируемые жировыми клетками IMAT белки угнетают чувствительность к инсулину мышечных клеток даже более эффективно, чем висцеральные и подкожные жировые отложения — IMAT секретирует значительно больше провоспалительных цитокинов, хемокинов, фактора роста гепатоцитов, резистина и эйкозаноидов. 

Только с развитием контролируемой по УЗИ биопсии и с увеличением разрешения аппаратуры МРТ, внутримышечная жировая ткань начинает получать гораздо больше внимания, чем относительно хорошо изученное висцеральное ожирение. Как и висцералка, IMAT более тесно связано с резистентностью к инсулину и создает больший риск кардиометаболических заболеваний, чем другие депо жировой ткани. Однако, об уникальных биологических свойствах ИМАТ сейчас пока известно гораздо меньше, чем о других. Разобраться во всем этом компоте ученым еще предстоит, но лечиться нужно уже сейчас.

Как подсушить свои мышцы от жира? Исследования свидетельствуют о том, что наибольшее снижение IMAT происходит при увеличении интенсивности упражнений и комбинации аэробных и силовых методов по сравнению с каждым из них по отдельности. А если заниматься физкультурой еще и на легком дефиците общих калорий, но без белкового дефицита, то внутримышечный жир высушивается в два раза лучше, чем просто на дефицитной диете или физо без диеты.

Интересно, а каков механизм внутримышечного ожирения, как именно отсутствие физических нагрузок заставляет мышцы набирать жир?

Циркадные ритмы и внутримышечное ожирение

Не нужно воспринимать внутримышечное ожирение, как простое следствие переедания. Все гораздо сложнее.

Помните, мы уже как-то обращались к вопросу «в какое время суток лучше тренироваться» на примере одного странного исследования (см. «Как грамотно распилить грантик») и исследования, проведенного более корректно (см. «Крути педали вечером!»), а так же, что ночью нужно спать (см. «Сонный февраль»). Казалось бы, в чем связь между наилучшим временем тренировок, сном и внутримышечным ожирением? 

Пристегните ремни, сейчас последует взрыв мозга от другой статьи в майском Nature Reviews Endocrinology.

Итак, циркадные часы развились во всех формах жизни, чтобы согласовывать метаболизм со сменой дня и ночи. Этот фундаментальный и самоподдерживающийся механизм управляет основными биологическими и физиологическими процессами, от активной фазы деятельности до сна, от физической активности до приема пищи. Центральные часы организма расположены в структуре супрахиазматического ядра (СХЯ) гипоталамуса головного мозга и управляются спектром освещенности, однако, часовые механизмы влияющие на клеточную физиологию обнаружены почти в каждой клетке, независимо от ткани организма. Именно объединение в единую сеть центральных часов и отдельных маленьких клеточных часиков через взаимосвязанные биохимические петли обратной связи и формируют механизм основных часов циркадного ритма организма. Циркадные паттерны экспрессии характерны для тысяч различных генов организма млекопитающих и синтеза очень многих гормонов. Даже базальная секреция инсулина подвержена осцилляции с большим и малым биоритмом, равными примерно 2 часам и 10 минутам соответственно.

Здесь мы наблюдаем аналогию с часовым магазином, где часовщик вынужден постоянно следить за тем, чтобы все часы показывали одно и то же время, подводя стрелки убегающим вперед или отстающим. То есть, в каждой клетке есть часовой механизм, который тикает сам по себе, а стрелки ему подводит на нужное время сеть биохимических обратных связей всего организма. Соответственно, чем лучше согласована работа часов периферических тканей друг с другом и с центральными часами, тем здоровее будет метаболическая среда организма. 

Какие же физиологические процессы зависят от внутренних часов? А зависит у нас от времени суток выбор предпочтительного энергетического субстрата для обеспечения организма энергией — глюкозы или жиров. Оказывается, циркадный ритм вносит вклад в активность синтеза переносчиков глюкозы в мышечныx клетках, факторы передачи сигналов инсулина, ключевые гликолитические ферменты, компоненты метаболизма липидов. Потребление кислорода в митохондриях мышечных клеток также имеет ритмичный характер. Эти данные получены изменениями на мышечных клетках ex vivo, т.е. в чашке для культивирования клеток, без участия центральных часов или циркадных гормонов, таких как кортизол. Все это означает, что готовность к длительной мышечной нагрузке плавает в течении суток и регулируется в том числе и на уровне самой мышечной ткани. То есть, в течение светового дня совокупность циркадных ритмов центральных и периферических часов предопределяют фазы активности и фазы отдыха.

А теперь представьте, что различные периферические часы десинхронизированы между собой и не совпадают с центральными. Мало того, мышечные клетки являются многоядерными и в каждом ядре тикают свои часики. То есть, в мышцах десинхронизация может происходить внутри одной отдельно взятой клетки! Это уже даже не биполярочка, а полнейшая какофония. И эта какофония прекрасно фиксируется у диабетиков 2-го типа. То есть, не только сбой в общем результирующем циркадном ритме является риск-фактором диабета, но и сбои в периферических часах мышечных и других тканей. Если еще глубже зарыться в трансляции-транскрипции циркадных генов, то обнаружится взаимосвязь с запуском процессов дифференцировки сателлитных стволовых клеток (MSC) и фибро-адипогенных клеток-предшественников (FAP) в межмышечные жировые клетки и провоцирование миграции адипоцитов из других жировых депо в мышцы.

На сколько быстро можно десинхронизировать наши часы? По исследованиям, достаточно 10 дней сбитого режима дня и малоподвижности, чтобы увидеть первые «ласточки» нарушений даже у здоровых молодых людей — снизить толерантность к глюкозе, как за счет снижения функции β-клеток поджелудочной железы, так и за счет снижения мышечной чувствительности к инсулину, а накопленная масса исследований указывает на то, что основной вклад в это вносят именно скелетные мышцы. Наверное, вы уже начинаете догадываться, что развитие диабета 2-го типа имеет гораздо более сложную патофизиологию, нежели просто избыточное потребление калорий и что все процессы «разноса» метаболизма взаимоувязаны положительными обратными связями. Например, десинхронизация периферических часов сдвигает нам цикл мелатонина центральных часов и человек становится «совой». Сова, как продемонстрировало исследование в майском Obesity, становится более эмоционально склонной к компульсивному перееданию, раскручивая спираль ожирения, которое в свою очередь еще больше десинхронизирует наши внутренние часы. Вот вам и еще один потенциальный виновник внутримышечного ожирения — калории должны поступать не только в нужном объеме, не только в нужном соотношении БЖУ, но и в соответствующей циркадной фазе, т.е. не на ночь глядя. Так что если циркадные фазы тканей организма рассинхронизированы — жди ожирения.

Как сломать часики мы поняли. Как починить? Исследования показывают, что физические упражнения можно рассматривать как временной сигнал окружающей среды, который может модулировать фазу мышечных часов в зависимости от времени суток, а любые сдвиги во временной фазе мышечных часов будут иметь последующие эффекты на фазировку метаболизма мышечного субстрата, синхронизацию с другими периферическими часами и общими циркадными часами. Таким образом, исследователи из Nature делают вывод, что починить синхронизацию часов, а следовательно и нормализовать метаболизм диабетика можно физической нагрузкой. Опосредованно, выводы Nature подтверждает свеженькая, вышедшая параллельно, статья в Experimental Gerontology, показывающая, что во время комплексных физических упражнений многие ткани организма начинают работать согласованно, координируя энергетический обмен и поддерживая метаболический гомеостаз. Это приводит к долговременной адаптации, которая связана с защитой от метаболических заболеваний.

Но Nature идет чуть дальше, определяя важность физических упражнений именно в активной циркадной фазе, а не абы когда. Таких активных фаз у нас две — это c 7:00 до 10:00 и с 16:00 до 20:00. Но эти фазы активности совершенно не равнозначны. Утром предпочтительна низкоинтенсивная нагрузка, а вот высокоинтенсивная утренняя тренировка у диабетиков вызывает обратный эффект — нарушается толерантность глюкозы на следующее утро. Вечером же, после 16:00, высокоинтенсивные тренировки дают только положительные эффекты. Однако, все хорошо в меру — 45 минут — час под нагрузкой за один раз вполне достаточно, а вот длительная 3 часовая тренировка на выносливость уже поднимет инсулинорезистентность. 

То есть, активничать утром хуже, чем вечером, но лучше, чем во время сиесты. Ну вы поняли, что сиеста — это не прихоть ленивых средиземноморских народов, а вполне себе биологически обоснованное поведение человеческой особи. Вот только люди дневной провал активности превращают в праздник желудка, что подтверждает другое исследование в том же Obesity — если возвести сиесту в культ, т.е. превратить ее в длительное возлежание за столом с последующей дремой в течение пары часов, а потом, выспавшись, активничать до поздней ночи, то ничего хорошего из этого не выйдет — среди практикующих такую длительную сиесту на 40% больше распространенность и ожирения, и повышенного давления, и нарушения глюкозного обмена по сравнению с менее расслабленными в плане проведения сиесты людьми.

Так что, товарищи, режим, правильная диета и правильное физо — наше все. Правда дело идет к тому, что основную популяцию нужно дрессировать постоянно и принудительно как в плане диеты, так и физической активности. Классическая медицина, не имея структур принуждения граждан к здоровому образу жизни, с этим естественно не справляется, в чем и вопиет майский Obesity Reviews. напоминая, что ВОЗ когда-то даже был объявлен Глобальный план действий по физической активности (GAPPA) до 2030 г. Воз и ныне там, хотя давно понятно, как обеспечить себе здоровую старость, но следуют этим рекомендациям не только лишь все... Кстати, а что бы такого съесть или выпить, чтобы похудеть? 

Кофе — лучший друг диабетика

Американские ученые в 40-летнем наблюдательном исследовании за своими коллегами-медиками с диабетом 2-го типа подтвердили, что кофе, чай и вода — лучшие напитки при диабете, а вот питье с добавленным сахаром и даже цельное молоко повышают на 20% риски смертности от всех причин, риски смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в частности, и случаи нефатальных сердечно-сосудистых событий. Кофе, как всегда стал чемпионом, снизив эти риски у диабетиков аж на 26%.

Что интересно и неочевидно — фруктовые соки, напитки с искусственными подсластителями и обезжиренное молоко не так явно, но все же снижают риски на 2, 4 и 12% соответственно. 

Исследование наблюдательное, потребление жидкостей оценивалось по опросникам, поправку на терапию диабетиков и гликированный гемоглобин не вносили, то есть доказательность этого исследования — слабовата, хотя исследовали-то медиков, которые должны быть более ответственными респондентами, и выборка довольно крупная — больше 15 тысяч человек. 

Еще один интересный момент, который упущен в исследовании, это когда именно в течение дня респонденты закидывали в себя чашечку-другую кофе — то есть осталась за кадром одна интересная корреляция: взаимодействие кофеина с циркадным ритмом кортизола, который у диабетиков очень любит пошалить... Но это уже отдельная тема для раскопок.

Метформин — лекарство от всех болезней?

В последние годы метформин, препарат первой линии при лечении диабета, пытаются прикрутить чуть ли не ко всем заболеваниям сразу, включая самое смертельное заболевание — старение. Почему бы не покормить метформином всех подряд? Чисто теоретически, подавляя белковый синтез (mTOR1) и активируя окисление жиров (AMPK), метформин обязан помогать и при онкологии, и в кардиологии, и противодействовать старению. 

Майский Diabetes Care умело разбил в пух и прах исследования, доказывавших пользу применения метформина в профилактике и лечении онкологии. История началась в 2005 году с обсервационного исследования, в котором сообщалось о снижении заболеваемости раком при использовании метформина. Это породило значительное количество новых обсервационных и наблюдательных исследований. Однако, результаты наблюдательных исследований стали расходиться с обсервационными и в 2012 г. причина была выявлена — чуть ли не все обсервационные исследования содержали систематическую ошибку, что и привело к преувеличению положительного влияния метформина на заболеваемость раком и его исходы. Если ошибку исправить и сделать перерасчёт, то все преимущества употребления метформина неожиданно испаряются. Суть ошибки в следующем: берут под наблюдение две когорты людей с диагнозом онкологии и наблюдают. Одни принимают метформин, другие нет. При этом время влияния метформина по первой группе оценивают с начала его приема, который мог начаться и задолго до постановки диагноза онкологии, а вторую группу обсчитывают с момента начала наблюдения. Таким образом, время до рецидива по первой группе искусственно увеличивается. Эндокринологи на сравнительных испытаниях лекарств уже собаку съели и таких детских ошибок, в отличии от онкологов, не делают.

Но время идет, и пошла новая волна волна исследований, которые вновь заявили о пользе метформина при онкологии. И Diabetes Care вынужден снова тыкать носом этих исследователей в старую систематическую ошибку. 

Поэтому не спешите бежать в аптеку за метформином, если у вас нет СД2. Если метформин даже официально не одобрен как препарат для снижения веса, то что говорить о его кардио-протективных свойствах или об anti-age эффектах? Положительные исследования есть, все я перерывать не стал, но в первых же просмотренных, как и по теме онкологии, сидит все та же систематическая ошибка. 

Разное, одним абзацем

Какая прелесть! Если подавить ЛПНП статинами, то оказывается уже С-реактивный белок (СРБ) становится детерминантом риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин среди пациентов, получающих статины. При этом отношение рисков по верхнему и нижнему квартилю ЛПНП было определено как низкое, до 27%, т.е. в абсолютных цифрах зависимость от ЛПНП вообще не видна. Получается, что типа без статинов на СРБ можно не обращать внимание, а вот если пациент на статинах, тогда да... Ну-ну. 

Установлено, что низкий уровень сывороточного дегидроэпиандростерона (DHEA) статистически ассоциирован с диабетической ретинопатией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. А кто у нас давит DHEA? И статины тоже. 

Как страшно жить — диабетогенные препараты пополнились новым списком, но широко применяемых лекарств в этом списке, вроде бы, не появилось, кроме уже известных. Не забываем, что статины в высоких дозах — диабетогенны. Пора холестериново-статиновую тему разбирать, а то статины выглядят, как вселенское зло. 

Майский Diabetes обсуждает влияние тиреотропного гормона щитовидной железы на ожирение и диабет. Почитать можно, но делать какие-то выводы о клиническом вмешательстве в диабет через ТТГ пока рано, тема исследуется.

Nature International Journal of Obesity — только вышел апрельский, майский пока ждем. В апрельском номере попалось исследование, которое доказало, что спрогнозировать объем висцерального (межорганного) ожирения ни по ИМТ, ни по объему талии, ни по отношению талии к росту, увы нельзя. Только МРТ. В принципе, это и так давно было ясно, особенно на азиатских народах, у которых начало ожирения генетически запрограммировано в опережающий рост висцералки по сравнению с накоплением подкожного жира, который сильно отстает.

Неожиданные для меня результаты исследований — большее потребление легкодоступных углеводов сокращает время сна диабетиков. У меня как раз все наоборот — если подзагрузиться на сон грядущий углеводами, то я гарантированно сплю дольше, а если вечером углеводы сократить, то сплю меньше. Проверено было в течение двух недель под запись всего съеденного. Логика меньшей продолжительности сна на менее углеводном питании проста — под утро начинает заканчиваться гликоген в печени и человека поднимает, чтобы поесть. Если под вечер подзарядиться углеводами, то гликогена в печени запасется больше и утренний кортизол весь его не выбьет, значит до сигнала проснуться не дойдет. Разница между мной и исследованными диабетиками в гликированном гемоглобине — у меня 5.3%, у исследованных 7.5%. Значит у этих ребят гарантированно печень и ожиревшая, и забитая гликогеном под завязку. Но если бахнуть булку на ужин, то вечерний сахар будет в космосе, а за ночь его качнет к гипогликемии — вот вам и «будильник». Вроде бы похоже на правду...

Оставлю чисто для себя ссылочку на когнитивно-поведенческую терапию при СД2. Эту тему, напрямую связанную с мотивацией к изменению образа жизни диабетика, надо бы поисследовать — какие именно подходы в мотивации людей не гнить заживо пытается использовать классическая медицина.

Снижение активности бета-клеток после постановки диагноза — очередное подтверждение, что диабет надо ловить по повышению инсулина, пока еще глюкоза не уехала, так как глюкоза начинает шалить когда уже около 40-50% мощности производства инсулина поджелудочной потеряно. Дальше будет еще хуже.

Ну и для любителей кето, пока копался по перекрестным ссылкам, случайно набрел на кохреновский метаанализ низкоуглеводных диет для похудения. Вывод прост — нет никакой разницы в снижении веса и изменениях факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в течение двух лет наблюдения, когда участники с избыточным весом и ожирением без и с СД2 сидели на низкоуглеводной или сбалансированно-углеводной диете для снижения веса. 

Фитоняшкам на заметку — препринт одного интересного исследования показывает, что молодой мышиный женский организм гораздо лучше сопротивляется низкокалорийным диетам и бережет жир за счет мышечных тканей, но с возрастом это проходит. 

Источники:

1. Daemen, Sabine et al. “Distinct lipid droplet characteristics and distribution unmask the apparent contradiction of the athlete's paradox.” Molecular metabolism vol. 17 (2018): 71-81. doi: 10.1016/j.molmet.2018.08.004 PMID: 30174227 PMCID: PMC6197504
2. Frank P, Katz A, Andersson E, Sahlin K. Acute exercise reverses starvation-mediated insulin resistance in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(4):E436-E443. doi:10.1152/ajpendo.00416.2012 PMID:23269410
3. Ducarmon QR, Grundler F, Le Maho Y, et al. Remodelling of the intestinal ecosystem during caloric restriction and fasting [published online ahead of print, 2023 Mar 21]. Trends Microbiol. 2023;S0966-842X(23)00057-4. doi:10.1016/j.tim.2023.02.009 PMID:37031065
4. Goodpaster BH, Bergman BC, Brennan AM, Sparks LM. Intermuscular adipose tissue in metabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(5):285-298. doi:10.1038/s41574-022-00784-2 PMID:36564490 PDF=goodpaster-bret-h-intermuscular-adipose-tissue-in.pdf
5. Martin RA, Viggars MR, Esser KA. Metabolism and exercise: the skeletal muscle clock takes centre stage. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(5):272-284. doi:10.1038/s41574-023-00805-8 PMID:36726017 PDF=martin-ryan-a-metabolism-and-exercise-the-skeletal.pdf
6. Kim HK, Radak Z, Takahashi M, Inami T, Shibata S. Chrono-exercise: Time-of-day-dependent physiological responses to exercise. Sports Med Health Sci. 2022;5(1):50-58. Published 2022 Nov 30. doi:10.1016/j.smhs.2022.11.003 PMID:36994180 PMCID:PMC10040331
7. Kang J, Ratamess NA, Faigenbaum AD, et al. Time-of-Day Effects of Exercise on Cardiorespiratory Responses and Endurance Performance-A Systematic Review and Meta-Analysis [published online ahead of print, 2023 Apr 5]. J Strength Cond Res. 2023;doi:10.1519/JSC.0000000000004497 PMID:37026733 PDF=PDF-TimeofDayEffectsofExerciseonMetabolismAerobicPerformance.pdf
8. Savikj M, Gabriel BM, Alm PS, et al. Afternoon exercise is more efficacious than morning exercise at improving blood glucose levels in individuals with type 2 diabetes: a randomised crossover trial. Diabetologia. 2019;62(2):233-237. doi:10.1007/s00125-018-4767-z PMID:30426166 PMCID:PMC6323076
9. Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD, et al. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet. 2023;401(10384):1293-1301. doi:10.1016/S0140-6736(23)00215-5 PMID:36893777 PDF=ridker-paul-m-inflammation-and-cholesterol-as.pdf
10. Naude CE, Brand A, Schoonees A, Nguyen KA, Chaplin M, Volmink J. Low-carbohydrate versus balanced-carbohydrate diets for reducing weight and cardiovascular risk. Cochrane Database Syst Rev. 2022;1(1):CD013334. Published 2022 Jan 28. doi:10.1002/14651858.CD013334.pub2 PMID:35088407 PMCID:PMC8795871
11. Cao X, Thyfault JP. Exercise drives metabolic integration between muscle, adipose and liver metabolism and protects against aging-related diseases [published online ahead of print, 2023 Apr 19]. Exp Gerontol. 2023;112178. doi:10.1016/j.exger.2023.112178 PMID:37085127
12. Suchacki KJ, Thomas BJ, Ikushima YM, et al. The effects of caloric restriction on adipose tissue and metabolic health are sex- and age-dependent [published online ahead of print, 2023 Apr 25]. Elife. 2023;12:e88080. doi:10.7554/eLife.88080 PMID:37096321
13. Flier JS. Moderating "the great debate": The carbohydrate-insulin vs. the energy balance models of obesity [published online ahead of print, 2023 Apr 12]. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00125-0. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.020 PMID:37086719
14. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, et al. Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, protein, and carbohydrates. N Engl J Med. 2009;360(9):859-873. doi:10.1056/NEJMoa0804748 PMID:19246357 PMCID:PMC2763382

Ждем, когда добрые люди поделятся статьей из Diabetes "Distinct Roles for Brain and Pancreas in Basal and Postprandial Glucose Homeostasis" https://doi.org/10.2337/db22-0969