Хо­ле­сте­рин ли­по­про­те­и­нов низ­кой плот­но­сти не вы­зы­ва­ет сердечно-​сосудистых за­бо­ле­ва­ний (пе­ре­вод с ан­глий­ско­го)

Пре­ди­сло­вие пе­ре­вод­чи­ка

Ссыл­ка на эту ста­тью мне по­па­лась в ви­ки­пе­дии (а еще го­во­рят, что она все врет…). По­ис­кал пе­ре­вод на рус­ский, но не нашел. На­вер­ня­ка в про­филь­ных ме­ди­цин­ских ор­га­ни­за­ци­ях он име­ет­ся, но не афи­ши­ру­ет­ся. Решил не по­жа­леть вре­ме­ни на пе­ре­вод и его дол­гое ре­дак­ти­ро­ва­ние. Не удер­жал­ся и от несколь­ких ком­мен­та­ри­ев к тек­сту. Ма­те­ри­ал весь­ма слож­ный, не для лю­бо­пыт­ству­ю­щих, для ду­ма­ю­щих. Пре­крас­ный при­мер того, как фаб­ри­ку­ют­ся нынче дог­ма­ты «до­ка­за­тель­ной ме­ди­ци­ны».

Хо­ле­сте­рин ли­по­про­те­и­нов низ­кой плот­но­сти не вы­зы­ва­ет сердечно-​сосудистых за­бо­ле­ва­ний: все­сто­рон­ний обзор со­вре­мен­ной ли­те­ра­ту­ры 

Уффе Равн­с­ков, Ми­шель де Лор­ге­риль, Дэвид М Дай­монд, Ро­ку­ро Хама, То­мо­хи­то Ха­ма­за­ки, Бьерн Хам­мар­шельд

Стра­ни­цы 959-970 | По­лу­че­но 11 ян­ва­ря 2018 г. При­ня­то 31 ав­гу­ста 2018 г. При­ня­та ав­тор­ская вер­сия для опуб­ли­ко­ва­ния он­лайн: 10 сен­тяб­ря 2018 г., Опуб­ли­ко­ва­но он­лайн: 11 ок­тяб­ря 2018 г.

РЕ­ФЕ­РАТ

Вве­де­ние: В те­че­ние по­лу­ве­ка вы­со­кий уро­вень об­ще­го хо­ле­сте­ри­на (ОХ) или хо­ле­сте­ри­на ли­по­про­те­и­нов низ­кой плот­но­сти (ХС-​ЛПНП) счи­тал­ся ос­нов­ной при­чи­ной ате­ро­скле­ро­за и сердечно-​сосудистых за­бо­ле­ва­ний (ССЗ), и ле­че­ние ста­ти­на­ми ши­ро­ко про­па­ган­ди­ро­ва­лось для про­фи­лак­ти­ки ССЗ. Од­на­ко рас­тет по­ни­ма­ние того, что ме­ха­низ­мы более слож­ны, и при­ме­не­ние ста­ти­нов, осо­бен­но в ка­че­стве пер­вич­ной про­фи­лак­ти­ки, имеет со­мни­тель­ный эф­фект.

Пред­мет ис­сле­до­ва­ний: Сто­рон­ни­ка­ми ста­ти­нов недав­но опуб­ли­ко­ва­ны три боль­ших об­зо­ра, в ко­то­рых они пы­та­ют­ся под­твер­дить ны­неш­нюю догму. В на­сто­я­щей ста­тье по­ка­за­ны се­рьез­ные ошиб­ки в этих об­зо­рах, а также дру­гие явные фаль­си­фи­ка­ции хо­ле­сте­ри­но­вой ги­по­те­зы.

Ком­мен­та­рий экс­пер­та: Наше рас­сле­до­ва­ние фаль­си­фи­ка­ций ги­по­те­зы хо­ле­сте­ри­на под­твер­жда­ет, что она не может удо­вле­тво­рить ни од­но­му из кри­те­ри­ев при­чин­но­сти Бр­эд­фор­да Хилла, и что вы­во­ды ав­то­ров трех об­зо­ров ос­но­ва­ны на вво­дя­щей в за­блуж­де­ние ста­ти­сти­ке, ис­клю­че­нии небла­го­по­луч­ных ис­пы­та­ний и иг­но­ри­ро­ва­нии мно­гих про­ти­во­ре­ча­щих на­блю­де­ний.

1. Вве­де­ние

Со­глас­но британско-​австрийскому фи­ло­со­фу Карлу По­ппе­ру, тео­рию в эм­пи­ри­че­ских на­у­ках невоз­мож­но до­ка­зать, но можно по­ка­зать, что она лож­ная. Если она не может быть и лож­ной, то это во­об­ще не на­уч­ная ги­по­те­за. Далее мы сле­до­ва­ли прин­ци­пу По­ппе­ра, чтобы по­нять, можно ли опро­верг­нуть ги­по­те­зу о хо­ле­сте­рине. Мы также оце­ни­ли, ос­но­ва­ны ли вы­во­ды из трех недав­них об­зо­ров его сто­рон­ни­ков [1-3] на точ­ном и все­сто­рон­нем об­зо­ре ис­сле­до­ва­ний ли­пи­дов и сердечно-​сосудистых за­бо­ле­ва­ний.

2. Вы­зы­ва­ет ли вы­со­кий уро­вень об­ще­го хо­ле­сте­ри­на ате­ро­скле­роз?

2.1. От­сут­ствие связи между общим хо­ле­сте­ри­ном и сте­пе­нью ате­ро­скле­ро­за

Если вы­со­кий общий хо­ле­сте­рин (ОХ) вы­зы­ва­ет ате­ро­скле­роз, у людей с вы­со­ким ОХ долж­но быть боль­ше ате­ро­скле­ро­за, чем у людей с низ­ким ОХ. В 1936 году Ланде и Спер­ри об­на­ру­жи­ли, что с по­прав­кой на воз­раст невы­бран­ные люди с низ­ким ОХ были та­ки­ми же ате­ро­скле­ро­ти­че­ски­ми, как и люди с вы­со­ким ОХ [4]. С тех пор их ос­но­во­по­ла­га­ю­щее на­блю­де­ние было под­твер­жде­но по мень­шей мере в дю­жине ис­сле­до­ва­ний [5]. В неко­то­рых ис­сле­до­ва­ни­ях была об­на­ру­же­на сла­бая связь между ОХ и сте­пе­нью ате­ро­скле­ро­за [5], но ав­то­ры изу­ча­ли толь­ко па­ци­ен­тов, по­сту­пив­ших в боль­ни­цу, и, сле­до­ва­тель­но, могли вклю­чать па­ци­ен­тов с се­мей­ной ги­пер­хо­ле­сте­ри­не­ми­ей (Familial Hipercholesterolemia, FH). По­сколь­ку про­цент таких па­ци­ен­тов в кар­дио­ло­ги­че­ском от­де­ле­нии на­мно­го выше, чем в общей по­пу­ля­ции, это могло вве­сти си­сте­ма­ти­че­скую ошиб­ку. Со­от­вет­ствен­но по­ло­жи­тель­ная связь между ОХ и сте­пе­нью ате­ро­скле­ро­за, от­ме­чен­ная в ис­сле­до­ва­нии Solberg с со­ав­то­ра­ми, ис­чез­ла, когда были ис­клю­че­ны па­ци­ен­ты с ОХ выше 350 мг/л (9 ммоль/л) [5,6].

(Мой ком­мен­та­рий: это ти­пич­ная по­греш­ность ме­ди­цин­ской ста­ти­сти­ки. Нель­зя изу­чать при­чи­ны бо­лез­ней толь­ко по ис­то­ри­ям боль­ных, ибо они за­ве­до­мо об­ла­да­ют более сла­бым здо­ро­вьем)

2.2. Нет ре­ак­ции на воз­дей­ствие

Если бы вы­со­кий уро­вень ОХ был ос­нов­ной при­чи­ной ате­ро­скле­ро­за, то в ис­пы­та­ни­ях пре­па­ра­тов, сни­жа­ю­щих уро­вень хо­ле­сте­ри­на, долж­на быть от­ме­че­на ре­ак­ция. К при­ме­ру, ар­те­рии людей с самым низ­ким со­дер­жа­ни­ем ли­пи­дов, долж­ны быть са­мы­ми здо­ро­вы­ми. Од­на­ко в об­зо­ре 16 ан­гио­гра­фи­че­ских ис­сле­до­ва­ний по сни­же­нию уров­ня хо­ле­сте­ри­на и ре­ак­ции на это воз­дей­ствие, эта кор­ре­ля­ция при­сут­ство­ва­ла толь­ко в одном из них, и в этом ис­сле­до­ва­нии един­ствен­ным ме­то­дом ле­че­ния была фи­зи­че­ская на­груз­ка [5].

3. Вы­зы­ва­ет ли вы­со­кий ОХ сердечно-​сосудистые за­бо­ле­ва­ния?

3.1. Идея, под­креп­лен­ная об­ман­чи­вы­ми об­зо­ра­ми ли­те­ра­ту­ры

Если бы вы­со­кий ОХ был ос­нов­ной при­чи­ной ССЗ, люди с вы­со­ким ОХ долж­ны иметь более вы­со­кий риск смер­ти от ССЗ. Ги­по­те­за о том, что вы­со­кий ОХ вы­зы­ва­ет ССЗ, была вы­дви­ну­та в 1960-х годах ав­то­ра­ми Фра­мин­гем­ско­го ис­сле­до­ва­ния серд­ца. Од­на­ко в своем 30-​летнем по­сле­ду­ю­щем ис­сле­до­ва­нии, опуб­ли­ко­ван­ном в 1987 году [7], ав­то­ры со­об­щи­ли, что «на каж­дое сни­же­ние ОХ на 1 мг/дл в год на­блю­да­лось 11%-ое уве­ли­че­ние ко­ро­нар­ной и общей смерт­но­сти». Три года спу­стя Аме­ри­кан­ская ас­со­ци­а­ция серд­ца и Аме­ри­кан­ский На­ци­о­наль­ный ин­сти­тут серд­ца, лег­ких и крови опуб­ли­ко­вал сов­мест­ное ре­зю­ме [8], в ко­то­ром го­во­рит­ся: "Сни­же­ние ОХ на один про­цент у че­ло­ве­ка при­во­дит при­мер­но к сни­же­нию риска ИБС на два про­цен­та". Чтобы под­твер­дить этот ши­ро­ко ци­ти­ру­е­мый лож­ный вывод, ав­то­ры непра­во­мер­но со­сла­лись на пуб­ли­ка­цию Фра­мин­ге­ма.

В двух дру­гих об­зо­рах, на­пи­сан­ных ав­то­ри­тет­ны­ми сто­рон­ни­ка­ми хо­ле­сте­ри­но­вой ги­по­те­зы [9,10], пред­став­ле­но еще боль­ше недо­сто­вер­ной ин­фор­ма­ции. Во всех трех об­зо­рах были най­де­ны ци­та­ты из 12 ста­тей с вы­во­да­ми, про­ти­во­ре­ча­щи­ми хо­ле­сте­ри­но­вой ги­по­те­зе [11]. Толь­ко две ста­тьи были про­ци­ти­ро­ва­ны пра­виль­но и толь­ко в одном из об­зо­ров. Почти по­ло­ви­на про­ти­во­ре­ча­щих ста­тей была про­игно­ри­ро­ва­на. В осталь­ных ста­ти­сти­че­ски незна­чи­мые ре­зуль­та­ты в поль­зу ги­по­те­зы о хо­ле­сте­рине были за­вы­ше­ны, а непод­твер­жда­ю­щие ре­зуль­та­ты ци­ти­ро­ва­лись так, как будто они были под­твер­жда­ю­щи­ми. Толь­ко одно из шести ран­до­ми­зи­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ний по сни­же­нию уров­ня хо­ле­сте­ри­на с от­ри­ца­тель­ным ре­зуль­та­том было при­ве­де­но и толь­ко в одном из об­зо­ров [11].

3.2. Связь между ОХ и ССЗ сла­бая, от­сут­ству­ет или об­рат­ная во мно­гих ис­сле­до­ва­ни­ях

В те­че­ние мно­гих лет, по­сле­до­вав­ших за от­че­том о Фра­мин­гем­ском ис­сле­до­ва­нии серд­ца, мно­го­чис­лен­ные ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли, что вы­со­кий ОХ не свя­зан с бу­ду­щи­ми ССЗ с са­мы­ми убе­ди­тель­ны­ми до­ка­за­тель­ства­ми от­сут­ствия этой связи у по­жи­лых людей. На­при­мер, в об­зо­ре, опуб­ли­ко­ван­ном в 2002 году, со­дер­жа­лись ссыл­ки на 12 таких ис­сле­до­ва­ний [12]. Ав­стрий­ское ис­сле­до­ва­ние 2004 года [13], опуб­ли­ко­ван­ное в 2004 году, вклю­ча­ю­щее 67 413 муж­чин и 82 237 жен­щин, ко­то­рые на­блю­да­лись в те­че­ние мно­гих лет, по­ка­за­ло, что ОХ слабо свя­зан со смерт­но­стью от ише­ми­че­ской бо­лез­ни серд­ца (ИБС) у муж­чин, за ис­клю­че­ни­ем лиц в воз­расте от 50 до 64 лет. Сла­бая связь была об­на­ру­же­на у жен­щин в воз­расте до 50 лет, а после этого воз­рас­та ни­ка­кой связи не на­блю­да­лось. Не было об­на­ру­же­но ни­ка­кой связи между ОХ и смерт­но­стью, вы­зван­ной дру­ги­ми ССЗ, за ис­клю­че­ни­ем того, что низ­кий ОХ был об­рат­но свя­зан со смерт­но­стью от ССЗ у жен­щин стар­ше 60 лет.

В 2007 году Со­труд­ни­че­ство по про­спек­тив­ным ис­сле­до­ва­ни­ям [14], в со­став ко­то­ро­го вхо­ди­ли те же ав­то­ры, что и Кол­линз и др. [1], опуб­ли­ко­ва­ло мета-​анализ, вклю­ча­ю­щий 61 про­спек­тив­ное на­блю­да­тель­ное ис­сле­до­ва­ние, в ко­то­ром при­ня­ли уча­стие почти 900 000 взрос­лых. В нем был сде­лан вывод о том, что ОХ ас­со­ци­и­ру­ет­ся со смерт­но­стью от ИБС во всех воз­рас­тах и обо­е­го пола. Нам не уда­лось по­лу­чить ис­ход­ные дан­ные [15]. Од­на­ко ав­то­ры про­игно­ри­ро­ва­ли по мень­шей мере дю­жи­ну ис­сле­до­ва­ний, в том числе ав­стрий­ское, в ко­то­ром не было от­ме­че­но ни­ка­кой ас­со­ци­а­ции или об­рат­ной связи, и в несколь­ких ис­сле­до­ва­ни­ях число участ­ни­ков от­ли­ча­лось от числа, ука­зан­но­го Со­труд­ни­че­ством про­спек­тив­ных ис­сле­до­ва­ний.

(При­ме­ча­ние пе­ре­вод­чи­ка: про­спек­тив­ные ис­сле­до­ва­ния – это те, что пла­ни­ру­ют­ся за­ра­нее, с груп­пой кон­тро­ля, в от­ли­чие от ре­тро­спек­тив­ных, ко­то­рые вы­пол­ня­ют­ся по уже име­ю­щим­ся дан­ным)

Се­го­дня общее мне­ние со­сто­ит в том, что ОХ не яв­ля­ет­ся самым по­лез­ным или точ­ным пре­дик­то­ром ССЗ, и ин­те­рес все боль­ше со­сре­до­та­чи­ва­ет­ся на хо­ле­сте­рине ли­по­про­те­и­нов низ­кой плот­но­сти (ХС-​ЛПНП).

4. Вы­зы­ва­ет ли вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП ате­ро­скле­роз?

4.1. Идея, ос­но­ван­ная на вы­бран­ных груп­пах па­ци­ен­тов

Если уро­вень ХС-​ЛПНП яв­ля­ет­ся ате­ро­ген­ным, у людей с вы­со­ким уров­нем ХС-​ЛПНП долж­но быть боль­ше ате­ро­скле­ро­за, чем у людей с низ­ким уров­нем ХС-​ЛПНП. По край­ней мере, че­ты­ре ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли от­сут­ствие связи между уров­нем ХС-​ЛПНП и сте­пе­нью ате­ро­скле­ро­за [5], а в ис­сле­до­ва­нии 304 жен­щин не было об­на­ру­же­но связи между уров­нем ХС-​ЛПНП и ко­ро­нар­ной каль­ци­фи­ка­ци­ей [16]. Одним ис­клю­че­ни­ем яв­ля­ет­ся ис­сле­до­ва­ние 1779 здо­ро­вых людей без тра­ди­ци­он­ных фак­то­ров риска ССЗ [17]. Здесь ав­то­ры об­на­ру­жи­ли, что уро­вень ХС-​ЛПНП был зна­чи­тель­но выше среди па­ци­ен­тов с суб­кли­ни­че­ским ате­ро­скле­ро­зом (125,7 про­тив 117,4 мг/дл). Од­на­ко кор­ре­ля­ция не до­ка­зы­ва­ет причинно-​следственную связь. Пси­хи­че­ский стресс, на­при­мер, спо­со­бен по­вы­шать уро­вень хо­ле­сте­ри­на на 10-50% в те­че­ние по­лу­ча­са [18,19], а пси­хи­че­ский стресс может вы­зы­вать ате­ро­скле­роз по ме­ха­низ­мам, от­лич­ным от по­вы­ше­ния уров­ня ЛПНП-​Х; на­при­мер, через ги­пер­то­нию и по­вы­шен­ную аг­ре­га­цию тром­бо­ци­тов.

(Мой ком­мен­та­рий: это вто­рая ти­пич­ная ошиб­ка ме­ди­цин­ской ста­ти­сти­ки. Об­на­ру­жив даже сла­бую связь, кор­ре­ля­цию, ав­то­ры по­спеш­но при­сва­и­ва­ют ей свой­ства при­чи­ны, ко­то­рая так и оста­ет­ся невы­яв­лен­ной)

5. Вы­зы­ва­ет ли вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП сердечно-​сосудистые за­бо­ле­ва­ния?

5.1. Уро­вень ХС-​ЛПНП у па­ци­ен­тов с ост­рым ин­фарк­том мио­кар­да ниже нормы

Если вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП вы­зы­ва­ет ССЗ, то у неле­че­ных па­ци­ен­тов с ССЗ он дол­жен быть выше нормы. Од­на­ко в круп­ном аме­ри­кан­ском ис­сле­до­ва­нии [20], вклю­чав­шем почти 140 000 па­ци­ен­тов с ост­рым ин­фарк­том мио­кар­да (ОИМ), их уро­вень ХС-​ЛПНП на мо­мент по­ступ­ле­ния в боль­ни­цу был фак­ти­че­ски ниже нормы. В дру­гом ис­сле­до­ва­нии с тем же вы­во­дом [21] ав­то­ры ре­ши­ли еще боль­ше сни­зить уро­вень ХС-​ЛПНП у па­ци­ен­тов, но при по­сле­ду­ю­щем на­блю­де­нии через 3 года общая смерт­ность среди па­ци­ен­тов с ХС-​ЛПНП ниже 105 мг/дл (2 ммоль/л) была в два раза выше по срав­не­нию с па­ци­ен­та­ми с более вы­со­ким уров­нем ХС-​ЛПНП, даже после кор­рек­ти­ров­ки на сме­ши­ва­ю­щие пе­ре­мен­ные (14,8% про­тив 7,1%, р = 0,005).

Было вы­ска­за­но пред­по­ло­же­ние, что об­рат­ная связь между смерт­но­стью и уров­нем ХС-​ЛПНП объ­яс­ня­ет­ся, на­при­мер, тем, что рак и ин­фек­ции сни­жа­ют уро­вень ХС-​ЛПНП. Более ве­ро­ят­ным объ­яс­не­ни­ем яв­ля­ет­ся то, что ССЗ могут быть вы­зва­ны ин­фек­ци­я­ми и что ХС-​ЛПНП непо­сред­ствен­но инак­ти­ви­ру­ет почти все типы мик­ро­ор­га­низ­мов и их ток­сич­ные про­дук­ты [12,22,23]. С этим вы­во­дом со­гла­су­ет­ся на­блю­де­ние, что здо­ро­вые люди с низ­ким уров­нем ХС-​ЛПНП имеют зна­чи­тель­но по­вы­шен­ный риск как ин­фек­ци­он­ных за­бо­ле­ва­ний [23], так и рака [24]; по­след­нее, воз­мож­но, свя­за­но с тем, что мик­ро­ор­га­низ­мы были свя­за­ны с почти 20% типов рака [25].

5.2. По­жи­лые люди с вы­со­ким уров­нем ХС-​ЛПНП живут доль­ше всех

Если бы вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП был ос­нов­ной при­чи­ной ате­ро­скле­ро­за и ССЗ, люди с самым вы­со­ким его уров­нем жили бы мень­ше, чем люди с низ­ки­ми зна­че­ни­я­ми. Од­на­ко в недав­нем си­сте­ма­ти­че­ском об­зо­ре 19 ко­горт­ных ис­сле­до­ва­ний, вклю­ча­ю­щих более 68 000 по­жи­лых людей (>60 лет), мы об­на­ру­жи­ли об­рат­ное [26]. В круп­ней­шем ко­горт­ном ис­сле­до­ва­нии [27] люди с самым вы­со­ким уров­нем ХС-​ЛПНП жили даже доль­ше, чем те, кто по­лу­чал ле­че­ние ста­ти­на­ми. Кроме того, мно­го­чис­лен­ные япон­ские ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли, что вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП не яв­ля­ет­ся фак­то­ром риска смерт­но­сти от ИБС у жен­щин лю­бо­го воз­рас­та [28].

5.3. Мен­де­лев­ская ран­до­ми­за­ция

Ар­гу­мент, ис­поль­зо­ван­ный в трех экс­перт­ных об­зо­рах [1-3], ос­но­ван на ран­до­ми­за­ции Мен­де­ля, ко­то­рая по­ка­за­ла, что более низ­кие ге­не­ти­че­ски обу­слов­лен­ные кон­цен­тра­ции ХС-​ЛПНП свя­за­ны с более низ­кой смерт­но­стью от всех при­чин. Но опять же, кор­ре­ля­ция не озна­ча­ет при­чин­но­сти. Дру­гие гены у того же ин­ди­ви­ду­у­ма могут иметь про­ти­во­по­лож­ные эф­фек­ты, и, как ука­зы­ва­ет Бер­джесс и др., "Ка­те­го­рич­ность, нерав­но­ве­сие свя­зей, плей­отро­пия, го­мео­рез и стра­ти­фи­ка­ция на­се­ле­ния были при­зна­ны по­тен­ци­аль­ны­ми недо­стат­ка­ми мен­де­лев­ско­го под­хо­да к ран­до­ми­за­ции" [29].

(При­ме­ча­ние пе­ре­вод­чи­ка: плей­отро­пия - вли­я­ние од­но­го гена на несколь­ко фе­но­ти­пи­че­ских при­зна­ков, го­мео­рез - су­ще­ство­ва­ние опре­де­лен­ных он­то­ге­не­ти­че­ских путей, при­во­дя­щих к воз­ник­но­ве­нию стан­дарт­ных фе­но­ти­пов неза­ви­си­мо от внеш­ней среды и ге­не­ти­че­ских воз­дей­ствий, стра­ти­фи­ка­ция - рас­пре­де­ле­ние па­ци­ен­тов по опре­де­лен­ным груп­пам по кри­те­ри­ям, ко­то­рые могут вли­ять на ре­зуль­тат ис­сле­до­ва­ния)

6. Умень­ша­ет ли сни­же­ние уров­ня хо­ле­сте­ри­на риск ССЗ?

6.1. От­сут­ствие ре­ак­ции на воз­дей­ствие в ис­сле­до­ва­ни­ях ста­ти­нов

Самым убе­ди­тель­ным до­ка­за­тель­ством причинно-​следственной связи яв­ля­ет­ся то, что сни­же­ние или устра­не­ние пред­по­ла­га­е­мо­го при­чин­но­го фак­то­ра спо­соб­но сни­зить ча­сто­ту рас­смат­ри­ва­е­мо­го за­бо­ле­ва­ния. Ис­сле­до­ва­ния ста­ти­нов по­ка­за­ли неболь­шие, но ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мые пре­иму­ще­ства в ис­хо­дах ко­ро­нар­ных со­бы­тий. Од­на­ко яв­ля­ют­ся ли пре­иму­ще­ства ле­че­ния ста­ти­на­ми ре­зуль­та­том сни­же­ния уров­ня ХС-​ЛПНП?

Если бы вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП был ос­нов­ной при­чи­ной ССЗ, эф­фект ле­че­ния ста­ти­на­ми дол­жен быть тем выше, чем ниже уро­вень ХС-​ЛПНП; к при­ме­ру, долж­на су­ще­ство­вать си­сте­ма­ти­че­ская вза­и­мо­связь между воз­дей­стви­ем и ре­ак­ци­ей. Ав­то­ры трех об­зо­ров [1-3] утвер­жда­ют, что ис­пы­та­ния ста­ти­нов про­де­мон­стри­ро­ва­ли такие ре­ак­ции на дозу. В ка­че­стве до­ка­за­тель­ства они срав­ни­ли ре­зуль­та­ты раз­лич­ных ис­сле­до­ва­ний со сте­пе­нью сни­же­ния уров­ня ХС-​ЛПНП. Од­на­ко невоз­мож­но по­нять, свя­зан ли боль­ший эф­фект вы­со­кой дозы ста­ти­на со сни­же­ни­ем уров­ня хо­ле­сте­ри­на или с плей­отроп­ны­ми эф­фек­та­ми. Ис­тин­ная ре­ак­ция на воз­дей­ствие ба­зи­ру­ет­ся на срав­не­нии сте­пе­ни сни­же­ния уров­ня хо­ле­сте­ри­на у каж­до­го па­ци­ен­та в одном ис­сле­до­ва­нии с аб­со­лют­ным умень­ше­ни­ем их риска. Она была рас­счи­та­на толь­ко в трех кли­ни­че­ских ис­пы­та­ни­ях ста­ти­нов, и во всех трех она от­сут­ство­ва­ла [30-32]. Даже пра­виль­но рас­счи­тан­ная ре­ак­ция на воз­дей­ствие не до­ка­зы­ва­ет при­чин­но–след­ствен­ной связи, по­то­му что невин­ный фак­тор риска, на­при­мер, ХС-​ЛПНП, может из­ме­нять­ся в том же на­прав­ле­нии, что и на­сто­я­щая при­чи­на. Но от­сут­ствие ре­ак­ции на воз­дей­ствие яв­ля­ет­ся силь­ным ар­гу­мен­том про­тив при­чин­ной связи.

Кроме того, в своих рас­че­тах Силь­вер­ман и др. [2] срав­ни­ли ко­ли­че­ство ос­нов­ных со­су­ди­стых со­бы­тий (major vascular events, MVE) с от­но­си­тель­ным сни­же­ни­ем риска (relative risk reduction, RRR). MVE – нена­деж­ная ве­ли­чи­на для оцен­ки эф­фек­та, по­сколь­ку в раз­лич­ных ис­сле­до­ва­ни­ях она опре­де­ля­ет­ся очень по-​разному [33]. Ис­поль­зо­ва­ние RRR в ка­че­стве меры эф­фек­тив­но­сти также силь­но вво­дит в за­блуж­де­ние [34], по­сколь­ку оно пре­уве­ли­чи­ва­ет про­цент успе­ха. К при­ме­ру, если из 100 участ­ни­ков кон­троль­ной груп­пы уми­ра­ют 2, а из 100 че­ло­век в груп­пе ле­че­ния уми­ра­ет 1, аб­со­лют­ное сни­же­ние риска (ARR) со­став­ля­ет всего 1%. Од­на­ко, если кто-​то рас­счи­та­ет RRR, он со­об­щит о 50%-ной эф­фек­тив­но­сти, по­то­му что один - это 50% от двух.

Пред­по­чти­тель­ным спо­со­бом из­ме­ре­ния те­ра­пев­ти­че­ско­го эф­фек­та ста­ти­нов было бы срав­не­ние еже­год­но­го аб­со­лют­но­го сни­же­ния риска  (absolute risk reduction, ARR) смерт­но­сти от ССЗ, смерт­но­сти от ИБС и общей смерт­но­сти в каж­дом ис­сле­до­ва­нии со сте­пе­нью сни­же­ния уров­ня  ХС-​ЛПНП, как мы это сде­ла­ли в таб­ли­це 1 и ри­сун­ках 1 и 2. Эти дан­ные взяты из 26 ис­сле­до­ва­ний ста­ти­нов, вклю­чен­ных в мета-​анализ Силь­вер­ма­на и др. [35-59] и из 11 ис­сле­до­ва­ний, ко­то­рые они ис­клю­чи­ли [60-69]. Как видно из ри­сун­ков 1 и 2, в ото­бран­ных ис­пы­та­ни­ях на­блю­да­лась сла­бая по­ло­жи­тель­ная связь, в то время как в иг­но­ри­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ни­ях связь была об­рат­ной.

(При­ме­ча­ние пе­ре­вод­чи­ка: таб­ли­ца 1 не при­во­дит­ся из-за боль­шо­го раз­ме­ра, до­ступ­на в пер­во­ис­точ­ни­ке: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17512433.2018.1519391 )

Ри­су­нок 1. Связь между сте­пе­нью сни­же­ния ХС-​ЛПНП и аб­со­лют­ным сни­же­ни­ем риска смерт­но­сти от ИБС (%/год) в 21 ис­сле­до­ва­нии ста­ти­нов, (в ко­то­рых была за­ре­ги­стри­ро­ва­на смерт­ность от ИБС), вклю­чен­ных в ис­сле­до­ва­ние Силь­вер­ма­на и др., и в 8 про­игно­ри­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ни­ях. ARR свя­за­но со сте­пе­нью сни­же­ния ЛПНП-​Х во вклю­чен­ных ис­сле­до­ва­ни­ях (y = 0,16 х-0,018), но об­рат­но свя­за­но в иг­но­ри­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ни­ях (y = 0,08 х + 0,062).

Квад­ра­ты: вклю­чен­ные ис­пы­та­ния; тре­уголь­ни­ки: про­игно­ри­ро­ван­ные ис­пы­та­ния.

Ри­су­нок 2. Связь между сте­пе­нью сни­же­ния ХС-​ЛПНП и аб­со­лют­ным сни­же­ни­ем риска общей смерт­но­сти (%/год) в 26 ис­сле­до­ва­ни­ях ста­ти­нов (в ко­то­рых была за­ре­ги­стри­ро­ва­на общая смерт­ность), ко­то­рые были вклю­че­ны в ис­сле­до­ва­ние Силь­вер­ма­на и др. и в 11 про­игно­ри­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ни­ях. ARR слабо свя­за­но со сте­пе­нью сни­же­ния ХС-​ЛПНП во вклю­чен­ных ис­сле­до­ва­ни­ях (y = 0,28 х + 0,06), но об­рат­но свя­за­но в ис­клю­чен­ных ис­сле­до­ва­ни­ях (y = -0,49 х − 0,81).

Услов­ные обо­зна­че­ния: см. Ри­су­нок 1.

(Мой ком­мен­та­рий: сред­ний по всем ис­сле­до­ва­ни­ям ре­зуль­тат (сни­же­ние смерт­но­сти на 0,23%) даже без учета ис­клю­чен­ных ис­пы­та­ний на­столь­ко мал, что не может быть при­нят в ка­че­стве «ре­зуль­та­та ле­че­ния». После вклю­че­ния иг­но­ри­ро­ван­ных дан­ных он умень­шил­ся до 0,17%)

Со­глас­но Фе­рен­су и др. [3], наи­бо­лее убе­ди­тель­ные кли­ни­че­ские до­ка­за­тель­ства причинно-​следственной связи пред­став­ле­ны "на­ли­чи­ем более 30 ран­до­ми­зи­ро­ван­ных ис­сле­до­ва­ний по сни­же­нию уров­ня хо­ле­сте­ри­на, ко­то­рые по­сле­до­ва­тель­но де­мон­стри­ру­ют, что риск раз­ви­тия ССЗ со­кра­ща­ет­ся про­пор­ци­о­наль­но аб­со­лют­но­му сни­же­нию уров­ня ХС-​ЛПНП". Как от­ме­ча­лось ранее, это не так, ре­ак­ция на воз­дей­ствие от­сут­ству­ет. Кроме того, на ри­сун­ке 5(а), ил­лю­стри­ру­ю­щем кор­ре­ля­цию, ав­то­ры вклю­чи­ли дан­ные толь­ко из 12 из 30 ис­сле­до­ва­ний, на ко­то­рые они ссы­ла­ют­ся. Если вклю­чить все ис­сле­до­ва­ния, при­ве­ден­ные в таб­ли­це 1, как мы сде­ла­ли на ри­сун­ке 3, то между ча­сто­той ко­ро­нар­ных со­бы­тий и сни­же­ни­ем уров­ня ХС-​ЛПНП ни­ка­кой связи не об­на­ру­жи­ва­ет­ся.

Ри­су­нок 3. Связь между аб­со­лют­ным 5-​летним сни­же­ни­ем риска (ARR) и сте­пе­нью сни­же­ния уров­ня ХС-​ЛПНП в 12 ис­сле­до­ва­ни­ях, вклю­чен­ных в таб­ли­цу 4A в ста­тье Фе­рен­са и др. (r = 2,59), и из 21 ис­сле­до­ва­ния, ко­то­рые они про­игно­ри­ро­ва­ли или ис­клю­чи­ли (r = -0,1).

Белые сим­во­лы: ис­пы­та­ния, вклю­чен­ные в ана­лиз Фе­рен­сом и др.; чер­ные сим­во­лы: ис­клю­чен­ные или иг­но­ри­ру­е­мые ис­пы­та­ния; квад­ра­ты: пер­вич­ные пред­ва­ри­тель­ные ис­пы­та­ния; круги: вто­рич­ные пред­ва­ри­тель­ные ис­пы­та­ния; пунк­тир­ная линия: линия ре­грес­сии для вклю­чен­ных ис­пы­та­ний; сплош­ная линия: линия ре­грес­сии для всех ис­пы­та­ний.

Ри­су­нок 4. Связь между аб­со­лют­ным сни­же­ни­ем риска смерт­но­сти от ИБС в 21 ис­сле­до­ва­нии ста­ти­нов, вклю­чен­ном в ис­сле­до­ва­ние Силь­вер­ма­на и др. и в 7 про­игно­ри­ро­ван­ных ис­пы­та­ни­ях и годом пуб­ли­ка­ции про­то­ко­лов ис­пы­та­ний. Вер­ти­каль­ная линия ука­зы­ва­ет год, в ко­то­ром были вве­де­ны новые пра­ви­ла про­ве­де­ния ис­пы­та­ний. Услов­ные обо­зна­че­ния: см. Ри­су­нок 1.

Ри­су­нок 5. Связь между аб­со­лют­ным сни­же­ни­ем риска общей смерт­но­сти в 21 ис­сле­до­ва­нии ста­ти­нов, вклю­чен­ном в ис­сле­до­ва­ние Силь­вер­ма­на и др. и в 7 про­игно­ри­ро­ван­ных ис­пы­та­ни­ях и годом пуб­ли­ка­ции про­то­ко­лов ис­пы­та­ний. Вер­ти­каль­ная линия ука­зы­ва­ет год, в ко­то­ром были вве­де­ны новые пра­ви­ла про­ве­де­ния ис­пы­та­ний. Услов­ные обо­зна­че­ния: см. Ри­су­нок 1.

Фе­ренс и др. [3] утвер­жда­ют, что крат­ко­сроч­ное на­блю­де­ние (2 года или менее) может ока­зать­ся недо­ста­точ­ным для де­мон­стра­ции связи. По­это­му мы рас­счи­та­ли ко­эф­фи­ци­ен­ты ре­грес­сии после ис­клю­че­ния таких ис­пы­та­ний, но они не силь­но от­ли­ча­ют­ся (вклю­чен­ные ис­пы­та­ния: r = +2,59 про­тив +3,39; ис­клю­чен­ные ис­пы­та­ния: r = -0,1 про­тив +0,15).

6.2. Эф­фект от ле­че­ния ста­ти­на­ми пре­уве­ли­чен

Кол­линз и др. [1] также ис­поль­зо­ва­ли RRR для ко­ли­че­ствен­ной оцен­ки поль­зы от ле­че­ния ста­ти­на­ми. Они утвер­жда­ли, что сни­же­ние уров­ня ХС-​ЛПНП на 2 ммоль/л при­ве­дет к из­ме­не­нию риска MVE при­мер­но на 45% в год, и здесь они ссы­ла­ют­ся на мета-​анализ, про­ве­ден­ный Ис­сле­до­ва­те­ля­ми Ле­че­ния Хо­ле­сте­ри­на [70]. Но, со­глас­но ри­сун­кам 3 и 4 в этой ста­тье, по­ка­за­тель смерт­но­сти от MVE со­ста­вил всего 0,8% (1% для муж­чин и 0,2% для жен­щин), а по­ка­за­тель общей смерт­но­сти со­ста­вил 0,4% (для обоих полов).

Со­глас­но мета-​анализу Силь­вер­ма­на и др. [2], сни­же­ние уров­ня ХС-​ЛПНП умень­ша­ет риск MVE в ис­сле­до­ва­ни­ях пер­вич­ной и вто­рич­ной про­фи­лак­ти­ки на 0,35 и 1,0%/год/ммоль/л сни­же­ния ХС-​ЛПНП, со­от­вет­ствен­но. Од­на­ко, как уже упо­ми­на­лось, они ис­клю­чи­ли по край­ней мере 11 неудач­ных ис­пы­та­ний ста­ти­нов, в ко­то­рых со­об­ща­лось о MVE. Одной из при­чин ис­клю­че­ния этих дан­ных может быть то, что они счи­та­ли ис­пы­та­ния с менее чем 50 со­бы­ти­я­ми нена­деж­ны­ми, но во всех ис­клю­чен­ных ис­пы­та­ни­ях ко­ли­че­ство со­бы­тий было выше.

Более того, ни Кол­линз и др. [1] ни Силь­вер­ман и др. [2] не упо­мя­ну­ли, что в че­ты­рех ис­сле­до­ва­ни­ях ста­ти­нов, в ко­то­рых силь­ное сни­же­ние уров­ня ЛПНП-​Х срав­ни­ва­лось с менее силь­ным, не было по­лу­че­но су­ще­ствен­ной раз­ни­цы в от­но­ше­нии ко­ли­че­ства MVE, хотя уро­вень ХС-​ЛПНП был сни­жен на 0,4-1 ммоль/л в груп­пах с вы­со­ки­ми до­за­ми [53,55,56,61].

Кроме того, наи­бо­лее важ­ный ре­зуль­тат – уве­ли­че­ние ожи­да­е­мой про­дол­жи­тель­но­сти жизни – ни­ко­гда не упо­ми­нал­ся ни в одном ис­сле­до­ва­нии по сни­же­нию уров­ня хо­ле­сте­ри­на, но, как недав­но под­счи­та­ли Кри­стен­сен и соавт., ле­че­ние ста­ти­на­ми не про­дле­ва­ет про­дол­жи­тель­ность жизни более чем в сред­нем на несколь­ко дней [71].

6.4. По­боч­ные эф­фек­ты ле­че­ния ста­ти­на­ми

Со­глас­но Кол­лин­зу и др. [1], по­боч­ные эф­фек­ты от ле­че­ния ста­ти­на­ми крайне редки, и ча­сто­та по­боч­ных эф­фек­тов ста­ти­нов может быть по­лу­че­на толь­ко в ре­зуль­та­те ран­до­ми­зи­ро­ван­ных кон­тро­ли­ру­е­мых ис­сле­до­ва­ний. Од­на­ко мно­гие по­боч­ные эф­фек­ты, свя­зан­ные с ле­кар­ствен­ны­ми пре­па­ра­та­ми в дру­гих об­ла­стях те­ра­пии, были вы­яв­ле­ны толь­ко в ре­зуль­та­те на­блю­да­тель­ных ис­сле­до­ва­ний и пост­мар­ке­тин­го­во­го на­блю­де­ния. Кроме того, боль­шин­ство ис­пы­та­ний ста­ти­нов вклю­ча­ли пе­ри­од об­кат­ки, когда участ­ни­ки по­лу­ча­ли пре­па­рат в те­че­ние несколь­ких недель, после чего те, кто ис­пы­ты­вал по­боч­ные эф­фек­ты или не желал про­дол­жать, были ис­клю­че­ны. Ре­зуль­та­ты двух ис­пы­та­ний без пе­ри­о­да об­кат­ки [55,64], в ко­то­рых вы­со­кая доза ста­ти­на срав­ни­ва­лась с низ­кой дозой, по­ка­за­ли, что это эф­фек­тив­ный спо­соб ми­ни­ми­зи­ро­вать ко­ли­че­ство за­ре­ги­стри­ро­ван­ных по­боч­ных эф­фек­тов; в SAGE [64] се­рьез­ные по­боч­ные эф­фек­ты были от­ме­че­ны более чем в 20% в обеих груп­пах, а в IDEAL [55] их число со­ста­ви­ло почти 50%.

Со­глас­но Кол­лин­зу и соавт. [1], мио­па­тия встре­ча­ет­ся толь­ко у 0,01% по­лу­чав­ших ле­че­ние людей в год, но в боль­шин­стве ис­сле­до­ва­ний ста­ти­нов мио­па­тия ре­ги­стри­ру­ет­ся толь­ко в том слу­чае, если кре­а­тин­ки­на­за более чем в 10 раз пре­вы­ша­ет норму. Од­на­ко в ра­бо­те Фил­лип­са и соавт. [73] мик­ро­ско­пи­че­ские ис­сле­до­ва­ния биоп­сий мышц у па­ци­ен­тов, по­лу­чав­ших ста­ти­ны, с мы­шеч­ны­ми симп­то­ма­ми и нор­маль­ным уров­нем кре­а­тин­ки­на­зы об­на­ру­жи­ли при­зна­ки мио­па­тии. Когда па­ци­ен­ты пре­кра­ти­ли ле­че­ние, их симп­то­мы ис­чез­ли, а по­втор­ные биоп­сии по­ка­за­ли пре­кра­ще­ние па­то­ло­ги­че­ских из­ме­не­ний.

Нель­зя также спи­сы­вать ча­стое воз­ник­но­ве­ние мы­шеч­ных про­блем на эф­фект но­це­бо. Ав­то­ры ис­сле­до­ва­ния [74] со­об­щи­ли, что из 22 про­фес­си­о­наль­ных спортс­ме­нов, по­лу­чав­ших ста­ти­ны, 17 (77%) пре­кра­ти­ли ле­че­ние из-за мы­шеч­ных симп­то­мов, ко­то­рые ис­чез­ли через несколь­ко дней или недель после от­ме­ны пре­па­ра­та. Объ­яс­не­ние небла­го­при­ят­ных мы­шеч­ных эф­фек­тов, вы­зван­ных ста­ти­на­ми, ве­ро­ят­но, за­клю­ча­ет­ся в том, что ста­ти­ны бло­ки­ру­ют вы­ра­бот­ку не толь­ко хо­ле­сте­ри­на, но и ряда дру­гих важ­ных ве­ществ, на­при­мер, ко­эн­зи­ма Q10, ко­то­рый необ­хо­дим для про­из­вод­ства энер­гии. По­сколь­ку боль­шая часть энер­гии вы­ра­ба­ты­ва­ет­ся в мы­шеч­ных клет­ках, в том числе в клет­ках серд­ца, ши­ро­кое при­ме­не­ние ста­ти­нов может объ­яс­нить эпи­де­мии сер­деч­ной недо­ста­точ­но­сти, ко­то­рые на­блю­да­лись во мно­гих стра­нах [75].

(При­ме­ча­ние пе­ре­вод­чи­ка: но­це­бо – ней­траль­ное сред­ство, вы­зы­ва­ю­щее от­ри­ца­тель­ную ре­ак­цию, ан­ти­те­за пла­це­бо)

Кроме того, ис­сле­до­ва­ния ме­то­дом «слу­чай – кон­троль» и пе­ре­крест­ные ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли, что у па­ци­ен­тов, при­ни­ма­ю­щих ста­ти­ны, зна­чи­тель­но чаще на­блю­да­ет­ся ка­та­рак­та [76], по­те­ря слуха [77], су­и­ци­даль­ные мысли [78], пе­ри­фе­ри­че­ская ней­ро­па­тия [79], де­прес­сия [80], бо­лезнь Пар­кин­со­на [81], ин­тер­сти­ци­аль­ный ци­стит [82], опо­я­сы­ва­ю­щий лишай [83], им­по­тен­ция [84], ко­гни­тив­ные на­ру­ше­ния [85-88] и диа­бет [89,90]. В неко­то­рых из этих ис­сле­до­ва­ний по­боч­ные эф­фек­ты ис­че­за­ли с пре­кра­ще­ни­ем при­е­ма ста­ти­нов и ухуд­ша­лись при по­втор­ном при­е­ме [74,84,85]. По­сколь­ку хо­ле­сте­рин яв­ля­ет­ся жиз­нен­но важ­ным ве­ще­ством для об­нов­ле­ния всех кле­ток, а ста­ти­ны также бло­ки­ру­ют вы­ра­бот­ку дру­гих ве­ществ, необ­хо­ди­мых для нор­маль­ной функ­ции кле­ток [75], неуди­ви­тель­но, что ле­че­ние ста­ти­на­ми может при­ве­сти к по­боч­ным эф­фек­там со сто­ро­ны мно­гих раз­лич­ных ор­га­нов.

Со­глас­но Кол­лин­зу и др., ле­че­ние ста­ти­на­ми за­щи­ща­ет от рака. Од­на­ко в трех ис­сле­до­ва­ни­ях рак встре­чал­ся зна­чи­тель­но чаще в груп­пах ле­че­ния [24], и есть много до­ка­за­тельств того, что низ­кий уро­вень хо­ле­сте­ри­на пред­рас­по­ла­га­ет к раку. На­при­мер, несколь­ко экс­пе­ри­мен­тов на гры­зу­нах с ги­по­ли­пи­де­ми­че­ски­ми пре­па­ра­та­ми вы­зва­ли рак [91], а в де­вя­ти ко­горт­ных ис­сле­до­ва­ни­ях на людях ча­сто­та рака была об­рат­но свя­за­на с уров­нем хо­ле­сте­ри­на, из­ме­рен­ным у здо­ро­вых людей от 10 до более чем 30 лет назад [24]. Таким об­ра­зом, ис­сле­до­ва­ния ме­то­дом «слу­чай–кон­троль», в ко­то­рых за­бо­ле­ва­е­мость раком у па­ци­ен­тов, по­лу­чав­ших ста­ти­ны, была ниже, чем в кон­троль­ной груп­пе, недо­сто­вер­ны, по­сколь­ку у мно­гих неле­че­ных людей низ­кий уро­вень хо­ле­сте­ри­на, а те, кто при­ни­мал ста­ти­ны, про­жи­ли боль­шую часть своей жизни с вы­со­ким уров­нем хо­ле­сте­ри­на, ко­то­рый, воз­мож­но, обес­пе­чи­вал за­щи­ту от раз­ви­тия рака.

За­ре­ги­стри­ро­ван­ная ча­сто­та боль­шей части вы­ше­упо­мя­ну­тых по­боч­ных эф­фек­тов может быть от­но­си­тель­но неболь­шой, но в со­во­куп­но­сти общее число может стать зна­чи­тель­ным, осо­бен­но у па­ци­ен­тов, ко­то­рые про­дол­жа­ют ле­че­ние ста­ти­на­ми в те­че­ние мно­гих лет.

6.5. Улуч­ша­ет ли ре­зуль­тат ле­че­ние ин­ги­би­то­ра­ми про­про­те­ин–кон­вер­та­зы субтилизин-​кексина 9-го типа?

Недав­но был пред­став­лен новый пре­па­рат, сни­жа­ю­щий уро­вень хо­ле­сте­ри­на. Это ан­ти­те­ло, ко­то­рое ин­ги­би­ру­ет про­про­те­ин–кон­вер­та­зу субтилизин-​кексина типа 9 (PCSK-9) и сни­жа­ет уро­вень ХС-​ЛПНП при­мер­но на 60%. В FOURIER, круп­ней­шем и про­дол­жи­тель­ном ис­сле­до­ва­нии ин­ги­би­то­ров PCSK-9, эво­ло­ку­маб срав­ни­ва­ли с пла­це­бо у более чем 27 000 па­ци­ен­тов с ССЗ, по­лу­чав­ших ста­ти­ны [92]. Ис­сле­до­ва­ние было пре­кра­ще­но через 2,2 года, хотя ко­ли­че­ство MVE умень­ши­лось со ста­ти­сти­че­ской зна­чи­мо­стью (9,8% про­тив 11,3%). Од­на­ко как смерт­ность от ССЗ, так и общая смерт­ность воз­рос­ли, хотя и не имели ста­ти­сти­че­ской зна­чи­мо­сти. По­это­му уме­стен во­прос о том, по­че­му ис­пы­та­ние, ини­ци­а­тор ко­то­ро­го (ком­па­ния Amgen) от­ве­чал за сбор дан­ных, было за­вер­ше­но всего через 2,2 года. Кроме того, это ис­сле­до­ва­ние яв­ля­ет­ся еще одним до­ка­за­тель­ством того, что между уров­нем воз­дей­ствия на ХС-​ЛПНП и общей смерт­но­стью или смерт­но­стью от ССЗ не су­ще­ству­ет за­ви­си­мо­сти.

7. До­ка­зы­ва­ет ли се­мей­ная ги­пер­хо­ли­сте­ри­не­мия, что вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП вы­зы­ва­ет ССЗ?

7.1. Низ­кий про­цент лиц с се­мей­ной ги­пер­хо­ли­сте­ри­не­ми­ей уми­ра­ет преж­де­вре­мен­но

В те­че­ние мно­гих лет счи­та­лось, что вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП яв­ля­ет­ся при­чи­ной по­вы­шен­но­го риска ССЗ и преж­де­вре­мен­ной смер­ти у лиц с се­мей­ной ги­пер­хо­ли­сте­ри­не­ми­ей (Familial Hipercholesterolemia, FH) и этот ар­гу­мент был ис­поль­зо­ван Кол­лин­зом и др. [1] и Фе­ренс и др. [2] также. Од­на­ко мно­гие на­блю­де­ния про­ти­во­ре­чат этой ги­по­те­зе.

На­при­мер, со­глас­но ре­ест­ру Сай­мо­на Брума, лишь неболь­шой про­цент людей с FH уми­ра­ет в ран­нем воз­расте, а смерт­ность среди по­жи­лых людей не от­ли­ча­ет­ся от смерт­но­сти на­се­ле­ния в целом, несмот­ря на их вы­со­кий уро­вень ЛПНП-​Х [93].

В ис­сле­до­ва­нии Mundal и со­ав­то­ров 4688 че­ло­век в воз­расте 0-92 лет с FH на­блю­да­лись в те­че­ние 18 лет [94]. За это время умер­ло 113 че­ло­век, в то время как ожи­да­е­мое число среди на­се­ле­ния в целом со­став­ля­ло 133 че­ло­ве­ка. Сни­же­ние смерт­но­сти не могло быть свя­за­но с ле­че­ни­ем, сни­жа­ю­щим уро­вень ли­пи­дов, по­сколь­ку доля па­ци­ен­тов, по­лу­чив­ших такое ле­че­ние, среди умер­ших и вы­жив­ших в воз­расте стар­ше 18 лет была прак­ти­че­ски оди­на­ко­ва (88,2% про­тив 89,1%).

7.2. У лиц с се­мей­ной ги­пер­хо­ли­сте­ри­не­ми­ей неза­ви­си­мо от на­ли­чия ССЗ нет раз­ни­цы в уровне ХС-​ЛПНП

Если вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП вы­зы­ва­ет преж­де­вре­мен­ные ССЗ при FH, то его уро­вень у лиц с ССЗ дол­жен быть выше по срав­не­нию с дру­ги­ми. Но по мень­шей мере шесть ис­сле­до­ва­ний неле­че­ных лиц с FH не по­ка­за­ли су­ще­ствен­ных раз­ли­чий в ХС-​ЛПНП или воз­расте [95-100]. Также было по­ка­за­но, что их род­ствен­ни­ки без FH могут жить мень­ше, чем на­се­ле­ние в целом [101]. Ско­рее всего, неболь­шая груп­па лиц с FH и их род­ствен­ни­ки на­сле­ду­ют фак­то­ры риска ССЗ, ко­то­рые более важны для ис­хо­дов ССЗ, чем вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП.

8. Сни­зи­лась ли смерт­ность от ССЗ после вве­де­ния в прак­ти­ку ста­ти­нов?

В те­че­ние де­ся­ти­ле­тий во мно­гих стра­нах на­блю­да­лось сни­же­ние смерт­но­сти от ССЗ, и пред­по­ла­га­ет­ся что при­чи­ной его стало все более ши­ро­кое внед­ре­ние ста­ти­нов. Од­на­ко эта ин­тер­пре­та­ция весь­ма со­мни­тель­на [72]. В швед­ском ис­сле­до­ва­нии, вклю­чав­шем 289 из 290 му­ни­ци­па­ли­те­тов, не было об­на­ру­же­но связи между при­ме­не­ни­ем ста­ти­нов и из­ме­не­ни­ем смерт­но­сти от остро­го ин­фарк­та мио­кар­да (ОИМ) [102]. Кроме того, Аме­ри­кан­ское на­ци­о­наль­ное об­сле­до­ва­ние здо­ро­вья и пи­та­ния [103] по­ка­за­ло, что в пе­ри­од 1999-2006 годов ко­ли­че­ство ОИМ и ин­суль­тов уве­ли­чи­лось с 3,4% до 3,7% и с 2,0% до 2,9% со­от­вет­ствен­но. За тот же пе­ри­од сред­ний уро­вень ХС-​ЛПНП сни­зил­ся со 126,1 до 114,8 мг/дл, а при­ме­не­ние ги­по­ли­пи­де­ми­че­ских пре­па­ра­тов по ин­фор­ма­ции па­ци­ен­тов уве­ли­чи­лась с 8% до 13,4%. Кроме того, ис­поль­зо­ва­ние ста­ти­нов в 12 ев­ро­пей­ских стра­нах в пе­ри­од с 2000 по 2012 год не об­на­ру­жи­ло связи со сни­же­ни­ем смерт­но­сти от ИБС или ее из­ме­не­ни­ем с те­че­ни­ем лет [104].

9. За­клю­че­ние

Пред­став­ле­ние, будто вы­со­кий уро­вень хо­ле­сте­ри­на в крови яв­ля­ет­ся ос­нов­ной при­чи­ной ССЗ, нера­зум­но, ибо люди с низ­ким уров­нем так же де­мон­стри­ру­ют ате­ро­скле­роз, как и люди с вы­со­ким уров­нем, и риск их стра­да­ний от ССЗ оди­на­ков или выше. Хо­ле­сте­ри­но­вая ги­по­те­за де­ся­ти­ле­ти­я­ми под­дер­жи­ва­лась ав­то­ра­ми, ко­то­рые ис­поль­зо­ва­ли вво­дя­щую в за­блуж­де­ние ста­ти­сти­ку, ис­клю­ча­ли ре­зуль­та­ты неудач­ных ис­пы­та­ний и иг­но­ри­ро­ва­ли мно­го­чис­лен­ные про­ти­во­ре­ча­щие на­блю­де­ния.

10. Ком­мен­та­рий экс­пер­та

В ходе ана­ли­за трех ос­нов­ных об­зо­ров [1-3], где утвер­жда­ет­ся, что ги­по­те­за о хо­ле­сте­рине неоспо­ри­ма и что ле­че­ние ста­ти­на­ми яв­ля­ет­ся эф­фек­тив­ным и без­опас­ным спо­со­бом сни­же­ния риска ССЗ, мы об­на­ру­жи­ли, что их утвер­жде­ния невер­ны, ском­про­ме­ти­ро­ва­ны вво­дя­щей в за­блуж­де­ние ста­ти­сти­кой, ис­клю­ча­ю­щей неудач­ные ис­пы­та­ния, сво­дя­щей к ми­ни­му­му по­боч­ные эф­фек­ты сни­же­ния уров­ня хо­ле­сте­ри­на и иг­но­ри­ру­ю­щей про­ти­во­ре­чи­вые на­блю­де­ния неза­ви­си­мых ис­сле­до­ва­те­лей.

Рас­про­стра­нен­ным ар­гу­мен­том в под­держ­ку ли­пид­ной ги­по­те­зы яв­ля­ет­ся то, что мно­го­чис­лен­ные ис­сле­до­ва­ния людей мо­ло­до­го и сред­не­го воз­рас­та по­ка­за­ли, что вы­со­кий уро­вень ОХ или ХС-​ЛПНП яв­ля­ет­ся при­зна­ком бу­ду­щих ССЗ. Это так, но кор­ре­ля­ция - это не то же самое, что причинно-​следственная связь. Немно­гие ав­то­ры учи­ты­ва­ли дру­гие фак­то­ры, спо­соб­ству­ю­щие раз­ви­тию ССЗ, такие как пси­хи­че­ский стресс, фак­то­ры свер­ты­ва­ния крови, вос­па­ле­ние, ин­фек­ции и чув­стви­тель­ность эн­до­те­лия, ко­то­рые все тесно свя­за­ны с ано­ма­ли­я­ми ре­цеп­то­ров ЛПНП [105]. На­при­мер, пси­хи­че­ский стресс может по­вы­шать ОХ [17,18], воз­мож­но по­то­му, что хо­ле­сте­рин необ­хо­дим для вы­ра­бот­ки кор­ти­зо­ла и дру­гих сте­ро­ид­ных гор­мо­нов стрес­са, а пси­хи­че­ский стресс может вы­звать ССЗ из-за уве­ли­че­ния вы­ра­бот­ки ад­ре­на­ли­на и но­рад­ре­на­ли­на, ко­то­рые спо­соб­ству­ют ги­пер­то­нии и ги­пер­ко­а­гу­ля­ции. При­чи­на, по ко­то­рой вы­со­кий уро­вень ОХ яв­ля­ет­ся фак­то­ром риска толь­ко для людей мо­ло­до­го и сред­не­го воз­рас­та, может за­клю­чать­ся в том, что пси­хи­че­ское на­пря­же­ние чаще встре­ча­ет­ся среди ра­бо­та­ю­щих людей, чем среди пен­си­о­не­ров стар­ше­го воз­рас­та.

Важно под­черк­нуть, что ЛПНП участ­ву­ют в им­мун­ной си­сте­ме, при­со­еди­ня­ясь и инак­ти­ви­руя все виды мик­ро­ор­га­низ­мов и их ток­сич­ных про­дук­тов, и что во мно­гих на­блю­де­ни­ях и экс­пе­ри­мен­тах ин­фек­ции были при­зна­ны воз­мож­ным при­чин­ным фак­то­ром ССЗ [21-23], и наши ре­зуль­та­ты по­ка­зы­ва­ют, что могут быть луч­шие ме­то­ды, чем сни­же­ние уров­ня хо­ле­сте­ри­на, для предот­вра­ще­ния ате­ро­скле­ро­за и ССЗ.

11. Пя­ти­лет­ний про­гноз

Ле­че­ние ста­ти­на­ми на­зна­ча­ет­ся для по­сто­ян­но­го при­ме­не­ния, но очень немно­гие ис­пы­та­ния про­дол­жа­лись более несколь­ких лет. В самом дли­тель­ном по­сле­ду­ю­щем ис­сле­до­ва­нии (20 лет) [106] ав­то­ры утвер­жда­ли, что пра­ва­ста­тин, ис­поль­зу­е­мый в ка­че­стве пер­вич­ной про­фи­лак­ти­ки, сни­жа­ет риск ИБС на 27% и риск се­рьез­ных небла­го­при­ят­ных сердечно-​сосудистых со­бы­тий на 25%. Од­на­ко эти цифры пред­став­ля­ли собой RRR; ARR со­став­лял всего несколь­ко про­цент­ных пунк­тов. Более се­рьез­ной тен­ден­ци­оз­но­стью яв­ля­ет­ся утвер­жде­ние, упо­мя­ну­тое толь­ко в при­ло­же­нии, о том, что ав­то­ры не знали, сколь­ко участ­ни­ков ис­поль­зо­ва­ли пра­ва­ста­тин в те­че­ние 20 лет на­блю­де­ния после ис­пы­та­ния [107]. Важ­ной целью бу­ду­щих ис­сле­до­ва­ний было бы по­бу­дить неза­ви­си­мых ис­сле­до­ва­те­лей срав­нить со­сто­я­ние здо­ро­вья тех, кто при­ни­мал ста­ти­ны в те­че­ние мно­гих лет, со ста­ту­сом неле­че­ных людей с теми же фак­то­ра­ми риска, ко­то­рые про­жи­ли так же долго.

Ги­по­те­за о ли­пи­дах была уве­ко­ве­че­на ав­то­ра­ми, ко­то­рые не учли ре­зуль­та­ты ис­пы­та­ний с от­ри­ца­тель­ным ис­хо­дом, непра­виль­но ис­поль­зо­ва­ли ста­ти­сти­ку и про­игно­ри­ро­ва­ли все про­ти­во­ре­чия, за­до­ку­мен­ти­ро­ван­ные неза­ви­си­мы­ми ис­сле­до­ва­те­ля­ми. По­вы­шен­ный риск ССЗ у людей с се­мей­ной ги­пер­хо­ли­сте­ри­не­ми­ей (FH) был ос­нов­ным ар­гу­мен­том в под­держ­ку ги­по­те­зы о ли­пи­дах. Уди­ви­тель­но, но несколь­ко ис­сле­до­ва­ний неле­чен­ных людей с FH по­ка­за­ли, что уро­вень ХС-​ЛПНП у людей с ССЗ и без них су­ще­ствен­но не от­ли­ча­ет­ся [95-100], и что по­жи­лые люди с FH живут так же долго, как по­жи­лые люди из общей по­пу­ля­ции, несмот­ря на их вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП [93,94]. Лица с FH и зна­чи­тель­ны­ми ССЗ могут уна­сле­до­вать дру­гие, более важ­ные фак­то­ры риска, чем вы­со­кий уро­вень ЛПНП-​Х.

Несмот­ря на тот факт, что ХС-​ЛПНП обыч­но на­зы­ва­ют "пло­хим хо­ле­сте­ри­ном", мы по­ка­за­ли, что вы­со­кие уров­ни ХС-​ЛПНП, по-​видимому, не свя­за­ны с риском ССЗ, как у лиц с FH, так и у на­се­ле­ния в целом, и что поль­за от при­ме­не­ния пре­па­ра­тов, сни­жа­ю­щих уро­вень хо­ле­сте­ри­на, со­мни­тель­на. По­это­му си­сте­ма­ти­че­ский поиск дру­гих фак­то­ров риска ССЗ яв­ля­ет­ся важ­ной темой для бу­ду­щих ис­сле­до­ва­ний.

Клю­че­вые те­зи­сы

• Ги­по­те­за о том, что вы­со­кий уро­вень ОХ или ХС-​ЛПНП вы­зы­ва­ет ате­ро­скле­роз и ССЗ, опро­вер­га­ет­ся мно­го­чис­лен­ны­ми на­блю­де­ни­я­ми и экс­пе­ри­мен­та­ми.

• Тот факт, что вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП по­ле­зен с точки зре­ния общей про­дол­жи­тель­но­сти жизни, сто­рон­ни­ка­ми ли­пид­ной ги­по­те­зы был про­игно­ри­ро­ван.

• Ре­ко­мен­да­ции по ле­че­нию ста­ти­на­ми под­дер­жи­ва­лось людь­ми, ко­то­рые иг­но­ри­ро­ва­ли ре­зуль­та­ты ис­пы­та­ний с от­ри­ца­тель­ны­ми ре­зуль­та­та­ми и ис­поль­зо­ва­ли об­ман­чи­вую ста­ти­сти­ку.

• Тот факт, что ле­че­ние ста­ти­на­ми имеет много се­рьез­ных по­боч­ных эф­фек­тов, был све­ден к ми­ни­му­му ли­ца­ми, ко­то­рые ис­поль­зо­ва­ли вво­дя­щий в за­блуж­де­ние ди­зайн ис­сле­до­ва­ния и иг­но­ри­ро­ва­ли от­че­ты неза­ви­си­мых ав­то­ров.

• Тот факт, что вы­со­кий уро­вень ХС-​ЛПНП яв­ля­ет­ся при­чи­ной ССЗ при се­мей­ной ги­пер­хо­ли­сте­ри­не­мии (FH), вы­зы­ва­ет со­мне­ния, по­сколь­ку уро­вень ХС-​ЛПНП не от­ли­ча­ет­ся у неле­чен­ных лиц с FH и без ССЗ.

• Мил­ли­о­ны людей во всем мире, в том числе мно­гие без сер­деч­ных за­бо­ле­ва­ний в ана­мне­зе, при­ни­ма­ют ста­ти­ны, и в на­сто­я­щее время про­дви­га­ют­ся ин­ги­би­то­ры PCSK-9 для даль­ней­ше­го сни­же­ния уров­ня ХС-​ЛПНП, несмот­ря на недо­ка­зан­ные пре­иму­ще­ства и се­рьез­ные по­боч­ные эф­фек­ты.

• Мы пред­ла­га­ем кли­ни­ци­стам от­ка­зать­ся от ис­поль­зо­ва­ния ста­ти­нов и ин­ги­би­то­ров PCSK-9 и вме­сто этого вы­яв­лять и вы­яв­лять фак­ти­че­ские при­чи­ны ССЗ.

При­зна­тель­ность

Совет WVI одоб­рил спон­сор­ство для от­кры­то­го до­сту­па. Это бла­го­тво­ри­тель­ная ор­га­ни­за­ция, а не ком­мер­че­ская.

За­яв­ле­ние о за­ин­те­ре­со­ван­но­сти

У Ра­вен­сков, М. де Лор­ге­рил, Ру­ха­ма, М. Кенд­рик, Х. Оку­я­ма и Р. Санд­берг опуб­ли­ко­ва­ли книги с кри­ти­кой ги­по­те­зы хо­ле­сте­ри­на. П.Дж.Рош от­ре­дак­ти­ро­вал книгу с кри­ти­кой ги­по­те­зы хо­ле­сте­ри­на. К. С. Мак­кал­ли имеет па­тент США на ре­гла­мент, сни­жа­ю­щий уро­вень го­мо­ци­сте­и­на. Ав­то­ры не имеют дру­гих от­но­ся­щих­ся к делу или фи­нан­со­вых свя­зей с какой-​либо ор­га­ни­за­ци­ей или ор­га­ни­за­ци­ей, име­ю­щей фи­нан­со­вые ин­те­ре­сы или фи­нан­со­вые кон­флик­ты с пред­ме­том или ма­те­ри­а­ла­ми, об­суж­да­е­мы­ми в ру­ко­пи­си, кроме тех, ко­то­рые рас­кры­ты.

Рас­кры­тие ин­фор­ма­ции ре­цен­зен­том

Ре­цен­зен­ты этой ру­ко­пи­си не имеют со­от­вет­ству­ю­щих фи­нан­со­вых или иных от­но­ше­ний, ко­то­рые необ­хо­ди­мо рас­кры­вать.

Ссыл­ки

Ста­тьи, за­слу­жи­ва­ю­щие осо­бо­го вни­ма­ния, были вы­де­ле­ны как пред­став­ля­ю­щие ин­те­рес (•) или зна­чи­тель­ный ин­те­рес (••) для чи­та­те­лей.

​

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016;388:2532–2561. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
2. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: systematic review and meta-​analysis. JAMA. 2016;316:1289–1297. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-​density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel. Eur Heart J. 2017;38:2459–2472. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
4. Landé KE, Sperry WM. Human atherosclerosis in relation to the cholesterol content of the blood serum. Arch Pathol. 1936;22:301–312. [Google Scholar]  • Эта ста­тья по­ка­зы­ва­ет, что на про­тя­же­нии более 80 лет мы долж­ны были знать, что вы­со­кий уро­вень хо­ле­сте­ри­на не яв­ля­ет­ся при­чи­ной ате­ро­скле­ро­за.
5. Ravnskov U. Is atherosclerosis caused by high cholesterol? QJM. 2002;95:397–403. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
6. Solberg LA, Hjermann I, Helgeland A, et al. Association between risk factors and atherosclerotic lesions based on autopsy findings in the Oslo study: a preliminary report. In: Schettler G, Goto Y, Hata Y, et al., editors. Atherosclerosis IV. proc 4. int. symp. Berlin: Springer Verlag; 1977. p. 98–100. [Crossref], [Google Scholar]
7. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-​up from the framingham study. JAMA. 1987;257:2176–2180. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
8. LaRosa JC, Hunninghake D, Bush D, et al. The cholesterol facts. A summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol, and coronary heart disease. A joint statement by the American heart association and the national heart, lung, and blood institute. Circulation. 1990;81:1721–1733. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
9. Kannel WB, Doyle JT, Ostfeld AM, et al. Optimal resources for primary prevention of atherosclerotic diseases. Atherosclerosis study group. Circulation. 1984;70:157A–205A. [Crossref], [Web of Science ®], [Google Scholar]
10. National Research Council Diet and Health. Implications for reducing chronic disease risk. Washington, DC: National Academy Press; 1989. [Google Scholar]
11. Ravnskov U. Quotation bias in reviews of the diet-​heart idea. J Clin Epidemiol. 1995;48:713–719. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
12. Ravnskov U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis. QJM. 2003;96:927–934. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
13. Ulmer H, Kelleher C, Diem G, et al. Why Eve is not adam: prospective follow-​up in 149650 women and men of cholesterol and other risk factors related to cardiovascular and all-​cause mortality. J Womens Health. 2004;13:41–53. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
14. Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-​analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829–1839. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
15. Okuyama H, Hamazaki T, Ogushi Y. New cholesterol guidelines for longevity (2010). World Rev Nutr Diet. 2011;102:124–136. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
16. Hecht HS, Superko HR. Electron beam tomography and national cholesterol education program guidelines in asymptomatic women. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1506–1511. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
17. Fernández-​Friera L, Fuster V, López-​Melgar B, et al. Normal LDL-​cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. JACC. 2017;70:2979–2991. [Crossref], [Google Scholar]
18. Dimsdale JE, Herd A. Variability of plasma lipids in response to emotional arousal. Psychosom Med. 1982;44:413–430. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
19. Rosenman RH. Relationships of neurogenic and psychological factors to the regulation and variability of serum lipids. Stress Med. 1993;9:133–140. [Crossref], [Google Scholar]
20. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, et al. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in get with the guidelines. Am Heart J. 2009;157:111–117. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
21. Al-​Mallah MH, Hatahet H, Cavalcante JL, et al. Low admission LDL-​cholesterol is associated with increased 3-year all-​cause mortality in patients with non-​ST segment elevation myocardial infarction. Cardiol J. 2009;16:227–233. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
22. Ravnskov U, McCully KS. Vulnerable plaque formation from obstruction of vasa vasorum by homocysteinylated and oxidized lipoprotein aggregates complexed with microbial remnants and LDL autoantibodies. Ann Clin Lab Sci. 2009;39:3–16. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
23. Ravnskov U, McCully KS. Infections may be causal in the pathogenesis of atherosclerosis. Am J Med Sci. 2012;344:391–394. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar] •  Более ве­ро­ят­ная ги­по­те­за ССЗ
24. Ravnskov U, Rosch PJ, McCully KS. The statin-​low cholesterol-​cancer conundrum. QJM. 2012;105:383–388. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
25. Parkin DM. The global health burden of infection-​associated cancers in the year 2002. Int J Cancer. 2006;118:3030–3044. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
26. Ravnskov U, Diamond DM, Hama R, et al. Lack of an association or an inverse association between low-​density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• Этот обзор дол­жен был пре­кра­тить ле­че­ние ста­ти­на­ми по­жи­лых людей, по­то­му что в 19 на­блю­да­тель­ных ис­сле­до­ва­ний 92% участ­ни­ков с самым вы­со­ким уров­нем ХС-​ЛПНП жили доль­ше, и ни один из них не об­на­ру­жил об­рат­но­го.
27. Bathum L, Depont Christensen R, Engers Pedersen L, et al. Association of lipoprotein levels with mortality in subjects aged 50+ without previous diabetes or cardiovascular disease: a population-​based register study. Scand J Prim Health Care. 2013;31:172–180. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar]
28. Hamazaki T, Okuyama H, Ogushi Y, et al. Towards a paradigm shift in cholesterol treatment. A re-​examination of the cholesterol issue in Japan. Ann Nutr Metab. 2015;66(suppl 4):1–116. [PubMed], [Google Scholar]
29. Burgess S, Timpson NJ, Ebrahim S, et al. Mendelian randomization: where are we now and where are we going? Int J Epidemiol. 2015;44:379–388. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
30. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation. 1998;97:1440–1445. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
31. Sacks FM, Moyé LA, Davis BR, et al. Relationship between plasma LDL concentrations during treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the cholesterol and recurrent events trial. Circulation. 1998;97:1446–1452. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
32. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711–1718. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
33. Cordoba G, Schwartz L, Woloshin S, et al. Definition, reporting and interpretation of composite outcomes in clinical trials: systematic review. BMJ. 2010;341:c3920. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
34. Diamond DM, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8:201–210. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• Этот обзор де­мон­стри­ру­ет мно­же­ство непра­во­мер­ных спо­со­бов пред­став­ле­ния ре­зуль­та­тов ис­пы­та­ний ста­ти­нов.
35. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland coronary prevention study group. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
36. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. JAMA. 1998;279:1615–1622. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
37. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-​than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-​Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—lipid Lowering Arm (ASCOT-​LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149–1158. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
38. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-​controlled trial. Lancet. 2004;364:685–696. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
39. Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA study): a prospective randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1155–1163. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
40. Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, et al. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the atorvastatin study for prevention of coronary heart disease endpoints in non-​insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care. 2006;29:1478–1485. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
41. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-​reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
42. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol lowering in intermediate-​risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2021–2031. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
43. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in. 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Lancet. 1994;344:1383–1389. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
44. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. cholesterol and recurrent events trial investigators. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
45. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-​density lipoprotein cholesterol levels and low-​dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-​vein coronary-​artery bypass grafts. N Engl J Med. 1997;336:153–162. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
46. Tonkin A, Alyward P, Colquhoun D, et al. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
47. GISSI Prevenzione Investigators. Results of the low-​dose (20 mg) pravastatin GISSI Prevenzione trial in 4271 patients with recent myocardial infarction: do stopped trials contribute to overall knowledge? GISSI Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico). Ital Heart J. 2000;1:810–820. [PubMed], [Google Scholar]
48. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:3215–3222. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
49. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in. 20 536 high-​risk individuals: a randomised placebo-​controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
50. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the national cholesterol educational program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-​heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin. 2002;18:220–228. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar]
51. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623–1630. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
52. The Allhat Officers and. Coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-​Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-​LLT). JAMA. 2002;288:2998–3007. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
53. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495–1504. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
54. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307–1316. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
55. Koren MJ, Hunninghake DB. ALLIANCE investigators. Clinical outcomes in managed-​care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-​lowering disease management clinics: the ALLIANCE study. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772–1779. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
56. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
57. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-​dose atorvastatin vs usual-​dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437–2445. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
58. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) investigators. High-​dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549–559. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
59. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with. 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-​blind randomised trial. Lancet. 2010;376:1658–1669. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
60. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med. 1991;151:43–49. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
61. Dujovne CA, Chremos AN, Pool JL, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results: IV. Additional perspectives on the tolerability of lovastatin. Am J Med. 1991;91:25S–30S. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
62. Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2005;353:238–248. Erratum in: N Engl J Med 2005;353:1640 [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
63. Strandberg TE, Pitkala KH, Berglind S, et al. Multifactorial intervention to prevent recurrent cardiovascular events in patients 75 years or older: the Drugs and Evidence-​Based Medicine in the Elderly (DEBATE) study: a randomized, controlled trial. Am Heart J. 2006;152:585–592. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
64. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248–2261. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
65. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, et al. Effects of intensive versus moderate lipid-​lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease: results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Circulation. 2007;115:700–707. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
66. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008;359:1343–1356. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
67. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-​HF trial): a randomised, double-​blind, placebo-​controlled trial. Lancet. 2008;372:1231–1239. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
68. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407. Erratum in: N Engl J Med. 2010;362:1450. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
69. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
70. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-​lowering therapy among men and women: meta-​analysis of individual data from. 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397–1405. [Google Scholar]
71. Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open. 2015;5:e007118. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• Это ис­сле­до­ва­ние де­мон­стри­ру­ет, что из­на­чаль­ная про­фи­лак­ти­ка путем при­е­ма ста­ти­нов спо­соб­на про­длить жизнь толь­ко на несколь­ко дней.
72. de Lorgeril M, Rabaeus M. Beyond confusion and controversy, can we evaluate the real efficacy and safety of cholesterol-​lowering with statins? J Controvers Biomed Res. 2015;1:67–92. [Crossref], [Google Scholar]
73. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al. Statin-​associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002;137:581–585. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
74. Sinzinger H, O’Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol. 2004;57:525–528. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
75. Okuyama H, Langsjoen PH, Hamazaki T, et al. Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8:189–199. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• По­дроб­ное опи­са­ние мно­гих ас­пек­тов, ко­то­рые ведут к раз­ру­ше­нию наших кле­ток ста­ти­на­ми.
76. Hippisley-​Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ. 2010;340:c2197. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
77. Chung SD, Chen CH, Hung SH, et al. A population-​based study on the association between statin use and sudden sensorineural hearing loss. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152:319–325. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
78. Davison KM, Kaplan BJ. Lipophilic statin use and suicidal ideation in a sample of adults with mood disorders. Crisis. 2014;35:278–282. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
79. Gaist D, Jeppesen U, Andersen M, et al. Statins and risk of polyneuropathy: a case-​control study. Neurology. 2002;58:1333–1337. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
80. Kang JH, Kao LT, Lin HC, et al. Statin use increases the risk of depressive disorder in stroke patients: a population-​based study. J Neurol Sci. 2015;348:89–93. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
81. Huang X, Alonso A, Guo X, et al. Statins, plasma cholesterol, and risk of Parkinson’s disease: a prospective study. Mov Disord. 2015;30:552–559. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
82. Huang CY, Chung SD, Kao LT, et al. Statin use Is associated with bladder pain syndrome/interstitial cystitis: a population-​based case-​control study. Urol Int. 2015;95:227–232. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
83. Antoniou T, Zheng H, Singh S, et al. Statins and the risk of herpes zoster: a population-​based cohort study. Clin Infect Dis. 2014;58:350–356. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
84. Solomon H, Samarasinghe YP, Feher MD, et al. Erectile dysfunction and statin treatment in high cardiovascular risk patients. Int J Clin Pract. 2006;60:141–145. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
85. Evans MA, Golomb BA. Statin-​associated adverse cognitive effects: survey results from 171 patients. Pharmacotherapy. 2009;29:800–811. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
86. Padala KP, Padala PR, McNeilly DP, et al. The effect of HMG-​CoA reductase inhibitors on cognition in patients with Alzheimer’s dementia: a prospective withdrawal and rechallenge pilot study. Am J Geriatr Pharmacother. 2012;10:296–302. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
87. Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM, et al. Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well-​being. Am J Med. 2000;108:538–546. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
88. Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM, et al. Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. Am J Med. 2004;117:823–829. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
89. Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N, et al. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-​up study of the METSIM cohort. Diabetologia. 2015;58:1109–1117. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
90. Mansi I, Frei CR, Wang CP, et al. Statins and new-​onset diabetes mellitus and diabetic complications: a retrospective cohort study of US healthy adults. J Gen Intern Med. 2015;30:1599–1610. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
91. Newman TB, Hulley SB. Carcinogenicity of lipid-​lowering drugs. JAMA. 1996;275:55–60. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
92. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
93. Scientific steering committee on behalf of the simon broome register group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ. 1991;303:893–896. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
94. Mundal L, Sarancic M, Ose L, et al. Mortality among patients with familial hypercholesterolemia: a registry-​based study in Norway, 1992–2010. JAMA. 2014;3:e001236. [Google Scholar]
95. Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, et al. Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to coronary heart disease in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1990;322:1494–1499. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
96. Wiklund O, Angelin B, Olofsson SO, et al. Apolipoprotein(a) and ischaemic heart disease in familial hypercholesterolaemia. Lancet. 1990;335:1360–1363. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
97. Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM, et al. Familial hypercholesterolemia in the finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:3127–3138. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
98. Wittekoek ME, de Groot E, Prins MH, et al. Differences in intima-​media thicknessin the carotid and femoral arteries in familial hypercholesterolemic heterozygotes with and without clinical manifestations of cardiovascular disease. Atherosclerosis. 1999;146:271–279. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
99. Smilde TJ, Trip MD, Wollersheim H, et al. Rationale, design and baseline characteristics of a clinical trial comparing the effects of robust vs conventional cholesterol lowering and intima media thickness in patients with familial hypercholesterolaemia: the atorvastatin versus simvastatin on atherosclerosis progression (ASAP) study. Clin Drug Investig. 2000;20:67–79. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
100. Cenarro A, Artieda M, Castillo S, et al. A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. J Med Genet. 2003;40:163–168. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
101. Harlan WR, Graham JB, Estes EH. Familial hypercholesterolemia: a genetic and metabolic study. Medicine. 1966;45:77–110. [Crossref], [Web of Science ®], [Google Scholar]
102. Nilsson S, Mölstad S, Karlberg C, et al. No connection between the level of exposition to statins in the population and the incidence/mortality of acute myocardial infarction: an ecological study based on Sweden’s municipalities. J Negat Results Biomed. 2011;10:6. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
103. Kuklina EV, Yoon PW, Keenan NL. Trends in high levels of low-​density lipoprotein cholesterol in the United States, 1999–2006. JAMA. 2009;302:2104–2110. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
104. Vancheri F, Backlund L, Strender LE, et al. Time trends in statin utilisation and coronary mortality in Western European countries. BMJ Open. 2016;6:e010500. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
105. Okuyama H, Hamazaki T, Hama R, et al. A critical review of the consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel 2017. Pharmacology. 2018;101:184–218. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
106. Vallejo-​Vaz AJ, Robertson M, Catapano AL, et al. LDL-​cholesterol lowering for the primary prevention of cardiovascular disease among men with primary elevations of LDL-​cholesterol levels of 190 mg/dL or above: analyses from the WOSCOPS 5-year randomised trial and 20-year observational follow-​up. Circulation. 2017;136:1878–1891. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
107. Ravnskov U, Okuyama H, Sultan S. Serious bias in 20 year follow-​up study of statin trial. BMJ. 2017;359:j4906. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]