Холестерин липопротеинов низкой плотности не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний (перевод с английского)

Предисловие переводчика

Ссылка на эту статью мне попалась в википедии (а еще говорят, что она все врет…). Поискал перевод на русский, но не нашел. Наверняка в профильных медицинских организациях он имеется, но не афишируется. Решил не пожалеть времени на перевод и его долгое редактирование. Не удержался и от нескольких комментариев к тексту. Материал весьма сложный, не для любопытствующих, для думающих. Прекрасный пример того, как фабрикуются нынче догматы «доказательной медицины».

Холестерин липопротеинов низкой плотности не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний: всесторонний обзор современной литературы 

Уффе Равнсков, Мишель де Лоргериль, Дэвид М Даймонд, Рокуро Хама, Томохито Хамазаки, Бьерн Хаммаршельд

Страницы 959-970 | Получено 11 января 2018 г. Принято 31 августа 2018 г. Принята авторская версия для опубликования онлайн: 10 сентября 2018 г., Опубликовано онлайн: 11 октября 2018 г.

РЕФЕРАТ

Введение: В течение полувека высокий уровень общего холестерина (ОХ) или холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) считался основной причиной атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и лечение статинами широко пропагандировалось для профилактики ССЗ. Однако растет понимание того, что механизмы более сложны, и применение статинов, особенно в качестве первичной профилактики, имеет сомнительный эффект.

Предмет исследований: Сторонниками статинов недавно опубликованы три больших обзора, в которых они пытаются подтвердить нынешнюю догму. В настоящей статье показаны серьезные ошибки в этих обзорах, а также другие явные фальсификации холестериновой гипотезы.

Комментарий эксперта: Наше расследование фальсификаций гипотезы холестерина подтверждает, что она не может удовлетворить ни одному из критериев причинности Брэдфорда Хилла, и что выводы авторов трех обзоров основаны на вводящей в заблуждение статистике, исключении неблагополучных испытаний и игнорировании многих противоречащих наблюдений.

1. Введение

Согласно британско-австрийскому философу Карлу Попперу, теорию в эмпирических науках невозможно доказать, но можно показать, что она ложная. Если она не может быть и ложной, то это вообще не научная гипотеза. Далее мы следовали принципу Поппера, чтобы понять, можно ли опровергнуть гипотезу о холестерине. Мы также оценили, основаны ли выводы из трех недавних обзоров его сторонников [1-3] на точном и всестороннем обзоре исследований липидов и сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Вызывает ли высокий уровень общего холестерина атеросклероз?

2.1. Отсутствие связи между общим холестерином и степенью атеросклероза

Если высокий общий холестерин (ОХ) вызывает атеросклероз, у людей с высоким ОХ должно быть больше атеросклероза, чем у людей с низким ОХ. В 1936 году Ланде и Сперри обнаружили, что с поправкой на возраст невыбранные люди с низким ОХ были такими же атеросклеротическими, как и люди с высоким ОХ [4]. С тех пор их основополагающее наблюдение было подтверждено по меньшей мере в дюжине исследований [5]. В некоторых исследованиях была обнаружена слабая связь между ОХ и степенью атеросклероза [5], но авторы изучали только пациентов, поступивших в больницу, и, следовательно, могли включать пациентов с семейной гиперхолестеринемией (Familial Hipercholesterolemia, FH). Поскольку процент таких пациентов в кардиологическом отделении намного выше, чем в общей популяции, это могло ввести систематическую ошибку. Соответственно положительная связь между ОХ и степенью атеросклероза, отмеченная в исследовании Solberg с соавторами, исчезла, когда были исключены пациенты с ОХ выше 350 мг/л (9 ммоль/л) [5,6].

(Мой комментарий: это типичная погрешность медицинской статистики. Нельзя изучать причины болезней только по историям больных, ибо они заведомо обладают более слабым здоровьем)

2.2. Нет реакции на воздействие

Если бы высокий уровень ОХ был основной причиной атеросклероза, то в испытаниях препаратов, снижающих уровень холестерина, должна быть отмечена реакция. К примеру, артерии людей с самым низким содержанием липидов, должны быть самыми здоровыми. Однако в обзоре 16 ангиографических исследований по снижению уровня холестерина и реакции на это воздействие, эта корреляция присутствовала только в одном из них, и в этом исследовании единственным методом лечения была физическая нагрузка [5].

3. Вызывает ли высокий ОХ сердечно-сосудистые заболевания?

3.1. Идея, подкрепленная обманчивыми обзорами литературы

Если бы высокий ОХ был основной причиной ССЗ, люди с высоким ОХ должны иметь более высокий риск смерти от ССЗ. Гипотеза о том, что высокий ОХ вызывает ССЗ, была выдвинута в 1960-х годах авторами Фрамингемского исследования сердца. Однако в своем 30-летнем последующем исследовании, опубликованном в 1987 году [7], авторы сообщили, что «на каждое снижение ОХ на 1 мг/дл в год наблюдалось 11%-ое увеличение коронарной и общей смертности». Три года спустя Американская ассоциация сердца и Американский Национальный институт сердца, легких и крови опубликовал совместное резюме [8], в котором говорится: "Снижение ОХ на один процент у человека приводит примерно к снижению риска ИБС на два процента". Чтобы подтвердить этот широко цитируемый ложный вывод, авторы неправомерно сослались на публикацию Фрамингема.

В двух других обзорах, написанных авторитетными сторонниками холестериновой гипотезы [9,10], представлено еще больше недостоверной информации. Во всех трех обзорах были найдены цитаты из 12 статей с выводами, противоречащими холестериновой гипотезе [11]. Только две статьи были процитированы правильно и только в одном из обзоров. Почти половина противоречащих статей была проигнорирована. В остальных статистически незначимые результаты в пользу гипотезы о холестерине были завышены, а неподтверждающие результаты цитировались так, как будто они были подтверждающими. Только одно из шести рандомизированных исследований по снижению уровня холестерина с отрицательным результатом было приведено и только в одном из обзоров [11].

3.2. Связь между ОХ и ССЗ слабая, отсутствует или обратная во многих исследованиях

В течение многих лет, последовавших за отчетом о Фрамингемском исследовании сердца, многочисленные исследования показали, что высокий ОХ не связан с будущими ССЗ с самыми убедительными доказательствами отсутствия этой связи у пожилых людей. Например, в обзоре, опубликованном в 2002 году, содержались ссылки на 12 таких исследований [12]. Австрийское исследование 2004 года [13], опубликованное в 2004 году, включающее 67 413 мужчин и 82 237 женщин, которые наблюдались в течение многих лет, показало, что ОХ слабо связан со смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин, за исключением лиц в возрасте от 50 до 64 лет. Слабая связь была обнаружена у женщин в возрасте до 50 лет, а после этого возраста никакой связи не наблюдалось. Не было обнаружено никакой связи между ОХ и смертностью, вызванной другими ССЗ, за исключением того, что низкий ОХ был обратно связан со смертностью от ССЗ у женщин старше 60 лет.

В 2007 году Сотрудничество по проспективным исследованиям [14], в состав которого входили те же авторы, что и Коллинз и др. [1], опубликовало мета-анализ, включающий 61 проспективное наблюдательное исследование, в котором приняли участие почти 900 000 взрослых. В нем был сделан вывод о том, что ОХ ассоциируется со смертностью от ИБС во всех возрастах и обоего пола. Нам не удалось получить исходные данные [15]. Однако авторы проигнорировали по меньшей мере дюжину исследований, в том числе австрийское, в котором не было отмечено никакой ассоциации или обратной связи, и в нескольких исследованиях число участников отличалось от числа, указанного Сотрудничеством проспективных исследований.

(Примечание переводчика: проспективные исследования – это те, что планируются заранее, с группой контроля, в отличие от ретроспективных, которые выполняются по уже имеющимся данным)

Сегодня общее мнение состоит в том, что ОХ не является самым полезным или точным предиктором ССЗ, и интерес все больше сосредотачивается на холестерине липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

4. Вызывает ли высокий уровень ХС-ЛПНП атеросклероз?

4.1. Идея, основанная на выбранных группах пациентов

Если уровень ХС-ЛПНП является атерогенным, у людей с высоким уровнем ХС-ЛПНП должно быть больше атеросклероза, чем у людей с низким уровнем ХС-ЛПНП. По крайней мере, четыре исследования показали отсутствие связи между уровнем ХС-ЛПНП и степенью атеросклероза [5], а в исследовании 304 женщин не было обнаружено связи между уровнем ХС-ЛПНП и коронарной кальцификацией [16]. Одним исключением является исследование 1779 здоровых людей без традиционных факторов риска ССЗ [17]. Здесь авторы обнаружили, что уровень ХС-ЛПНП был значительно выше среди пациентов с субклиническим атеросклерозом (125,7 против 117,4 мг/дл). Однако корреляция не доказывает причинно-следственную связь. Психический стресс, например, способен повышать уровень холестерина на 10-50% в течение получаса [18,19], а психический стресс может вызывать атеросклероз по механизмам, отличным от повышения уровня ЛПНП-Х; например, через гипертонию и повышенную агрегацию тромбоцитов.

(Мой комментарий: это вторая типичная ошибка медицинской статистики. Обнаружив даже слабую связь, корреляцию, авторы поспешно присваивают ей свойства причины, которая так и остается невыявленной)

5. Вызывает ли высокий уровень ХС-ЛПНП сердечно-сосудистые заболевания?

5.1. Уровень ХС-ЛПНП у пациентов с острым инфарктом миокарда ниже нормы

Если высокий уровень ХС-ЛПНП вызывает ССЗ, то у нелеченых пациентов с ССЗ он должен быть выше нормы. Однако в крупном американском исследовании [20], включавшем почти 140 000 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), их уровень ХС-ЛПНП на момент поступления в больницу был фактически ниже нормы. В другом исследовании с тем же выводом [21] авторы решили еще больше снизить уровень ХС-ЛПНП у пациентов, но при последующем наблюдении через 3 года общая смертность среди пациентов с ХС-ЛПНП ниже 105 мг/дл (2 ммоль/л) была в два раза выше по сравнению с пациентами с более высоким уровнем ХС-ЛПНП, даже после корректировки на смешивающие переменные (14,8% против 7,1%, р = 0,005).

Было высказано предположение, что обратная связь между смертностью и уровнем ХС-ЛПНП объясняется, например, тем, что рак и инфекции снижают уровень ХС-ЛПНП. Более вероятным объяснением является то, что ССЗ могут быть вызваны инфекциями и что ХС-ЛПНП непосредственно инактивирует почти все типы микроорганизмов и их токсичные продукты [12,22,23]. С этим выводом согласуется наблюдение, что здоровые люди с низким уровнем ХС-ЛПНП имеют значительно повышенный риск как инфекционных заболеваний [23], так и рака [24]; последнее, возможно, связано с тем, что микроорганизмы были связаны с почти 20% типов рака [25].

5.2. Пожилые люди с высоким уровнем ХС-ЛПНП живут дольше всех

Если бы высокий уровень ХС-ЛПНП был основной причиной атеросклероза и ССЗ, люди с самым высоким его уровнем жили бы меньше, чем люди с низкими значениями. Однако в недавнем систематическом обзоре 19 когортных исследований, включающих более 68 000 пожилых людей (>60 лет), мы обнаружили обратное [26]. В крупнейшем когортном исследовании [27] люди с самым высоким уровнем ХС-ЛПНП жили даже дольше, чем те, кто получал лечение статинами. Кроме того, многочисленные японские исследования показали, что высокий уровень ХС-ЛПНП не является фактором риска смертности от ИБС у женщин любого возраста [28].

5.3. Менделевская рандомизация

Аргумент, использованный в трех экспертных обзорах [1-3], основан на рандомизации Менделя, которая показала, что более низкие генетически обусловленные концентрации ХС-ЛПНП связаны с более низкой смертностью от всех причин. Но опять же, корреляция не означает причинности. Другие гены у того же индивидуума могут иметь противоположные эффекты, и, как указывает Берджесс и др., "Категоричность, неравновесие связей, плейотропия, гомеорез и стратификация населения были признаны потенциальными недостатками менделевского подхода к рандомизации" [29].

(Примечание переводчика: плейотропия - влияние одного гена на несколько фенотипических признаков, гомеорез - существование определенных онтогенетических путей, приводящих к возникновению стандартных фенотипов независимо от внешней среды и генетических воздействий, стратификация - распределение пациентов по определенным группам по критериям, которые могут влиять на результат исследования)

6. Уменьшает ли снижение уровня холестерина риск ССЗ?

6.1. Отсутствие реакции на воздействие в исследованиях статинов

Самым убедительным доказательством причинно-следственной связи является то, что снижение или устранение предполагаемого причинного фактора способно снизить частоту рассматриваемого заболевания. Исследования статинов показали небольшие, но статистически значимые преимущества в исходах коронарных событий. Однако являются ли преимущества лечения статинами результатом снижения уровня ХС-ЛПНП?

Если бы высокий уровень ХС-ЛПНП был основной причиной ССЗ, эффект лечения статинами должен быть тем выше, чем ниже уровень ХС-ЛПНП; к примеру, должна существовать систематическая взаимосвязь между воздействием и реакцией. Авторы трех обзоров [1-3] утверждают, что испытания статинов продемонстрировали такие реакции на дозу. В качестве доказательства они сравнили результаты различных исследований со степенью снижения уровня ХС-ЛПНП. Однако невозможно понять, связан ли больший эффект высокой дозы статина со снижением уровня холестерина или с плейотропными эффектами. Истинная реакция на воздействие базируется на сравнении степени снижения уровня холестерина у каждого пациента в одном исследовании с абсолютным уменьшением их риска. Она была рассчитана только в трех клинических испытаниях статинов, и во всех трех она отсутствовала [30-32]. Даже правильно рассчитанная реакция на воздействие не доказывает причинно–следственной связи, потому что невинный фактор риска, например, ХС-ЛПНП, может изменяться в том же направлении, что и настоящая причина. Но отсутствие реакции на воздействие является сильным аргументом против причинной связи.

Кроме того, в своих расчетах Сильверман и др. [2] сравнили количество основных сосудистых событий (major vascular events, MVE) с относительным снижением риска (relative risk reduction, RRR). MVE – ненадежная величина для оценки эффекта, поскольку в различных исследованиях она определяется очень по-разному [33]. Использование RRR в качестве меры эффективности также сильно вводит в заблуждение [34], поскольку оно преувеличивает процент успеха. К примеру, если из 100 участников контрольной группы умирают 2, а из 100 человек в группе лечения умирает 1, абсолютное снижение риска (ARR) составляет всего 1%. Однако, если кто-то рассчитает RRR, он сообщит о 50%-ной эффективности, потому что один - это 50% от двух.

Предпочтительным способом измерения терапевтического эффекта статинов было бы сравнение ежегодного абсолютного снижения риска  (absolute risk reduction, ARR) смертности от ССЗ, смертности от ИБС и общей смертности в каждом исследовании со степенью снижения уровня  ХС-ЛПНП, как мы это сделали в таблице 1 и рисунках 1 и 2. Эти данные взяты из 26 исследований статинов, включенных в мета-анализ Сильвермана и др. [35-59] и из 11 исследований, которые они исключили [60-69]. Как видно из рисунков 1 и 2, в отобранных испытаниях наблюдалась слабая положительная связь, в то время как в игнорируемых исследованиях связь была обратной.

(Примечание переводчика: таблица 1 не приводится из-за большого размера, доступна в первоисточнике: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17512433.2018.1519391 )

Рисунок 1. Связь между степенью снижения ХС-ЛПНП и абсолютным снижением риска смертности от ИБС (%/год) в 21 исследовании статинов, (в которых была зарегистрирована смертность от ИБС), включенных в исследование Сильвермана и др., и в 8 проигнорированных исследованиях. ARR связано со степенью снижения ЛПНП-Х во включенных исследованиях (y = 0,16 х-0,018), но обратно связано в игнорируемых исследованиях (y = 0,08 х + 0,062).

Квадраты: включенные испытания; треугольники: проигнорированные испытания.

Рисунок 2. Связь между степенью снижения ХС-ЛПНП и абсолютным снижением риска общей смертности (%/год) в 26 исследованиях статинов (в которых была зарегистрирована общая смертность), которые были включены в исследование Сильвермана и др. и в 11 проигнорированных исследованиях. ARR слабо связано со степенью снижения ХС-ЛПНП во включенных исследованиях (y = 0,28 х + 0,06), но обратно связано в исключенных исследованиях (y = -0,49 х − 0,81).

Условные обозначения: см. Рисунок 1.

(Мой комментарий: средний по всем исследованиям результат (снижение смертности на 0,23%) даже без учета исключенных испытаний настолько мал, что не может быть принят в качестве «результата лечения». После включения игнорированных данных он уменьшился до 0,17%)

Согласно Ференсу и др. [3], наиболее убедительные клинические доказательства причинно-следственной связи представлены "наличием более 30 рандомизированных исследований по снижению уровня холестерина, которые последовательно демонстрируют, что риск развития ССЗ сокращается пропорционально абсолютному снижению уровня ХС-ЛПНП". Как отмечалось ранее, это не так, реакция на воздействие отсутствует. Кроме того, на рисунке 5(а), иллюстрирующем корреляцию, авторы включили данные только из 12 из 30 исследований, на которые они ссылаются. Если включить все исследования, приведенные в таблице 1, как мы сделали на рисунке 3, то между частотой коронарных событий и снижением уровня ХС-ЛПНП никакой связи не обнаруживается.

Рисунок 3. Связь между абсолютным 5-летним снижением риска (ARR) и степенью снижения уровня ХС-ЛПНП в 12 исследованиях, включенных в таблицу 4A в статье Ференса и др. (r = 2,59), и из 21 исследования, которые они проигнорировали или исключили (r = -0,1).

Белые символы: испытания, включенные в анализ Ференсом и др.; черные символы: исключенные или игнорируемые испытания; квадраты: первичные предварительные испытания; круги: вторичные предварительные испытания; пунктирная линия: линия регрессии для включенных испытаний; сплошная линия: линия регрессии для всех испытаний.

Рисунок 4. Связь между абсолютным снижением риска смертности от ИБС в 21 исследовании статинов, включенном в исследование Сильвермана и др. и в 7 проигнорированных испытаниях и годом публикации протоколов испытаний. Вертикальная линия указывает год, в котором были введены новые правила проведения испытаний. Условные обозначения: см. Рисунок 1.

Рисунок 5. Связь между абсолютным снижением риска общей смертности в 21 исследовании статинов, включенном в исследование Сильвермана и др. и в 7 проигнорированных испытаниях и годом публикации протоколов испытаний. Вертикальная линия указывает год, в котором были введены новые правила проведения испытаний. Условные обозначения: см. Рисунок 1.

Ференс и др. [3] утверждают, что краткосрочное наблюдение (2 года или менее) может оказаться недостаточным для демонстрации связи. Поэтому мы рассчитали коэффициенты регрессии после исключения таких испытаний, но они не сильно отличаются (включенные испытания: r = +2,59 против +3,39; исключенные испытания: r = -0,1 против +0,15).

6.2. Эффект от лечения статинами преувеличен

Коллинз и др. [1] также использовали RRR для количественной оценки пользы от лечения статинами. Они утверждали, что снижение уровня ХС-ЛПНП на 2 ммоль/л приведет к изменению риска MVE примерно на 45% в год, и здесь они ссылаются на мета-анализ, проведенный Исследователями Лечения Холестерина [70]. Но, согласно рисункам 3 и 4 в этой статье, показатель смертности от MVE составил всего 0,8% (1% для мужчин и 0,2% для женщин), а показатель общей смертности составил 0,4% (для обоих полов).

Согласно мета-анализу Сильвермана и др. [2], снижение уровня ХС-ЛПНП уменьшает риск MVE в исследованиях первичной и вторичной профилактики на 0,35 и 1,0%/год/ммоль/л снижения ХС-ЛПНП, соответственно. Однако, как уже упоминалось, они исключили по крайней мере 11 неудачных испытаний статинов, в которых сообщалось о MVE. Одной из причин исключения этих данных может быть то, что они считали испытания с менее чем 50 событиями ненадежными, но во всех исключенных испытаниях количество событий было выше.

Более того, ни Коллинз и др. [1] ни Сильверман и др. [2] не упомянули, что в четырех исследованиях статинов, в которых сильное снижение уровня ЛПНП-Х сравнивалось с менее сильным, не было получено существенной разницы в отношении количества MVE, хотя уровень ХС-ЛПНП был снижен на 0,4-1 ммоль/л в группах с высокими дозами [53,55,56,61].

Кроме того, наиболее важный результат – увеличение ожидаемой продолжительности жизни – никогда не упоминался ни в одном исследовании по снижению уровня холестерина, но, как недавно подсчитали Кристенсен и соавт., лечение статинами не продлевает продолжительность жизни более чем в среднем на несколько дней [71].

6.4. Побочные эффекты лечения статинами

Согласно Коллинзу и др. [1], побочные эффекты от лечения статинами крайне редки, и частота побочных эффектов статинов может быть получена только в результате рандомизированных контролируемых исследований. Однако многие побочные эффекты, связанные с лекарственными препаратами в других областях терапии, были выявлены только в результате наблюдательных исследований и постмаркетингового наблюдения. Кроме того, большинство испытаний статинов включали период обкатки, когда участники получали препарат в течение нескольких недель, после чего те, кто испытывал побочные эффекты или не желал продолжать, были исключены. Результаты двух испытаний без периода обкатки [55,64], в которых высокая доза статина сравнивалась с низкой дозой, показали, что это эффективный способ минимизировать количество зарегистрированных побочных эффектов; в SAGE [64] серьезные побочные эффекты были отмечены более чем в 20% в обеих группах, а в IDEAL [55] их число составило почти 50%.

Согласно Коллинзу и соавт. [1], миопатия встречается только у 0,01% получавших лечение людей в год, но в большинстве исследований статинов миопатия регистрируется только в том случае, если креатинкиназа более чем в 10 раз превышает норму. Однако в работе Филлипса и соавт. [73] микроскопические исследования биопсий мышц у пациентов, получавших статины, с мышечными симптомами и нормальным уровнем креатинкиназы обнаружили признаки миопатии. Когда пациенты прекратили лечение, их симптомы исчезли, а повторные биопсии показали прекращение патологических изменений.

Нельзя также списывать частое возникновение мышечных проблем на эффект ноцебо. Авторы исследования [74] сообщили, что из 22 профессиональных спортсменов, получавших статины, 17 (77%) прекратили лечение из-за мышечных симптомов, которые исчезли через несколько дней или недель после отмены препарата. Объяснение неблагоприятных мышечных эффектов, вызванных статинами, вероятно, заключается в том, что статины блокируют выработку не только холестерина, но и ряда других важных веществ, например, коэнзима Q10, который необходим для производства энергии. Поскольку большая часть энергии вырабатывается в мышечных клетках, в том числе в клетках сердца, широкое применение статинов может объяснить эпидемии сердечной недостаточности, которые наблюдались во многих странах [75].

(Примечание переводчика: ноцебо – нейтральное средство, вызывающее отрицательную реакцию, антитеза плацебо)

Кроме того, исследования методом «случай – контроль» и перекрестные исследования показали, что у пациентов, принимающих статины, значительно чаще наблюдается катаракта [76], потеря слуха [77], суицидальные мысли [78], периферическая нейропатия [79], депрессия [80], болезнь Паркинсона [81], интерстициальный цистит [82], опоясывающий лишай [83], импотенция [84], когнитивные нарушения [85-88] и диабет [89,90]. В некоторых из этих исследований побочные эффекты исчезали с прекращением приема статинов и ухудшались при повторном приеме [74,84,85]. Поскольку холестерин является жизненно важным веществом для обновления всех клеток, а статины также блокируют выработку других веществ, необходимых для нормальной функции клеток [75], неудивительно, что лечение статинами может привести к побочным эффектам со стороны многих различных органов.

Согласно Коллинзу и др., лечение статинами защищает от рака. Однако в трех исследованиях рак встречался значительно чаще в группах лечения [24], и есть много доказательств того, что низкий уровень холестерина предрасполагает к раку. Например, несколько экспериментов на грызунах с гиполипидемическими препаратами вызвали рак [91], а в девяти когортных исследованиях на людях частота рака была обратно связана с уровнем холестерина, измеренным у здоровых людей от 10 до более чем 30 лет назад [24]. Таким образом, исследования методом «случай–контроль», в которых заболеваемость раком у пациентов, получавших статины, была ниже, чем в контрольной группе, недостоверны, поскольку у многих нелеченых людей низкий уровень холестерина, а те, кто принимал статины, прожили большую часть своей жизни с высоким уровнем холестерина, который, возможно, обеспечивал защиту от развития рака.

Зарегистрированная частота большей части вышеупомянутых побочных эффектов может быть относительно небольшой, но в совокупности общее число может стать значительным, особенно у пациентов, которые продолжают лечение статинами в течение многих лет.

6.5. Улучшает ли результат лечение ингибиторами пропротеин–конвертазы субтилизин-кексина 9-го типа?

Недавно был представлен новый препарат, снижающий уровень холестерина. Это антитело, которое ингибирует пропротеин–конвертазу субтилизин-кексина типа 9 (PCSK-9) и снижает уровень ХС-ЛПНП примерно на 60%. В FOURIER, крупнейшем и продолжительном исследовании ингибиторов PCSK-9, эволокумаб сравнивали с плацебо у более чем 27 000 пациентов с ССЗ, получавших статины [92]. Исследование было прекращено через 2,2 года, хотя количество MVE уменьшилось со статистической значимостью (9,8% против 11,3%). Однако как смертность от ССЗ, так и общая смертность возросли, хотя и не имели статистической значимости. Поэтому уместен вопрос о том, почему испытание, инициатор которого (компания Amgen) отвечал за сбор данных, было завершено всего через 2,2 года. Кроме того, это исследование является еще одним доказательством того, что между уровнем воздействия на ХС-ЛПНП и общей смертностью или смертностью от ССЗ не существует зависимости.

7. Доказывает ли семейная гиперхолистеринемия, что высокий уровень ХС-ЛПНП вызывает ССЗ?

7.1. Низкий процент лиц с семейной гиперхолистеринемией умирает преждевременно

В течение многих лет считалось, что высокий уровень ХС-ЛПНП является причиной повышенного риска ССЗ и преждевременной смерти у лиц с семейной гиперхолистеринемией (Familial Hipercholesterolemia, FH) и этот аргумент был использован Коллинзом и др. [1] и Ференс и др. [2] также. Однако многие наблюдения противоречат этой гипотезе.

Например, согласно реестру Саймона Брума, лишь небольшой процент людей с FH умирает в раннем возрасте, а смертность среди пожилых людей не отличается от смертности населения в целом, несмотря на их высокий уровень ЛПНП-Х [93].

В исследовании Mundal и соавторов 4688 человек в возрасте 0-92 лет с FH наблюдались в течение 18 лет [94]. За это время умерло 113 человек, в то время как ожидаемое число среди населения в целом составляло 133 человека. Снижение смертности не могло быть связано с лечением, снижающим уровень липидов, поскольку доля пациентов, получивших такое лечение, среди умерших и выживших в возрасте старше 18 лет была практически одинакова (88,2% против 89,1%).

7.2. У лиц с семейной гиперхолистеринемией независимо от наличия ССЗ нет разницы в уровне ХС-ЛПНП

Если высокий уровень ХС-ЛПНП вызывает преждевременные ССЗ при FH, то его уровень у лиц с ССЗ должен быть выше по сравнению с другими. Но по меньшей мере шесть исследований нелеченых лиц с FH не показали существенных различий в ХС-ЛПНП или возрасте [95-100]. Также было показано, что их родственники без FH могут жить меньше, чем население в целом [101]. Скорее всего, небольшая группа лиц с FH и их родственники наследуют факторы риска ССЗ, которые более важны для исходов ССЗ, чем высокий уровень ХС-ЛПНП.

8. Снизилась ли смертность от ССЗ после введения в практику статинов?

В течение десятилетий во многих странах наблюдалось снижение смертности от ССЗ, и предполагается что причиной его стало все более широкое внедрение статинов. Однако эта интерпретация весьма сомнительна [72]. В шведском исследовании, включавшем 289 из 290 муниципалитетов, не было обнаружено связи между применением статинов и изменением смертности от острого инфаркта миокарда (ОИМ) [102]. Кроме того, Американское национальное обследование здоровья и питания [103] показало, что в период 1999-2006 годов количество ОИМ и инсультов увеличилось с 3,4% до 3,7% и с 2,0% до 2,9% соответственно. За тот же период средний уровень ХС-ЛПНП снизился со 126,1 до 114,8 мг/дл, а применение гиполипидемических препаратов по информации пациентов увеличилась с 8% до 13,4%. Кроме того, использование статинов в 12 европейских странах в период с 2000 по 2012 год не обнаружило связи со снижением смертности от ИБС или ее изменением с течением лет [104].

9. Заключение

Представление, будто высокий уровень холестерина в крови является основной причиной ССЗ, неразумно, ибо люди с низким уровнем так же демонстрируют атеросклероз, как и люди с высоким уровнем, и риск их страданий от ССЗ одинаков или выше. Холестериновая гипотеза десятилетиями поддерживалась авторами, которые использовали вводящую в заблуждение статистику, исключали результаты неудачных испытаний и игнорировали многочисленные противоречащие наблюдения.

10. Комментарий эксперта

В ходе анализа трех основных обзоров [1-3], где утверждается, что гипотеза о холестерине неоспорима и что лечение статинами является эффективным и безопасным способом снижения риска ССЗ, мы обнаружили, что их утверждения неверны, скомпрометированы вводящей в заблуждение статистикой, исключающей неудачные испытания, сводящей к минимуму побочные эффекты снижения уровня холестерина и игнорирующей противоречивые наблюдения независимых исследователей.

Распространенным аргументом в поддержку липидной гипотезы является то, что многочисленные исследования людей молодого и среднего возраста показали, что высокий уровень ОХ или ХС-ЛПНП является признаком будущих ССЗ. Это так, но корреляция - это не то же самое, что причинно-следственная связь. Немногие авторы учитывали другие факторы, способствующие развитию ССЗ, такие как психический стресс, факторы свертывания крови, воспаление, инфекции и чувствительность эндотелия, которые все тесно связаны с аномалиями рецепторов ЛПНП [105]. Например, психический стресс может повышать ОХ [17,18], возможно потому, что холестерин необходим для выработки кортизола и других стероидных гормонов стресса, а психический стресс может вызвать ССЗ из-за увеличения выработки адреналина и норадреналина, которые способствуют гипертонии и гиперкоагуляции. Причина, по которой высокий уровень ОХ является фактором риска только для людей молодого и среднего возраста, может заключаться в том, что психическое напряжение чаще встречается среди работающих людей, чем среди пенсионеров старшего возраста.

Важно подчеркнуть, что ЛПНП участвуют в иммунной системе, присоединяясь и инактивируя все виды микроорганизмов и их токсичных продуктов, и что во многих наблюдениях и экспериментах инфекции были признаны возможным причинным фактором ССЗ [21-23], и наши результаты показывают, что могут быть лучшие методы, чем снижение уровня холестерина, для предотвращения атеросклероза и ССЗ.

11. Пятилетний прогноз

Лечение статинами назначается для постоянного применения, но очень немногие испытания продолжались более нескольких лет. В самом длительном последующем исследовании (20 лет) [106] авторы утверждали, что правастатин, используемый в качестве первичной профилактики, снижает риск ИБС на 27% и риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 25%. Однако эти цифры представляли собой RRR; ARR составлял всего несколько процентных пунктов. Более серьезной тенденциозностью является утверждение, упомянутое только в приложении, о том, что авторы не знали, сколько участников использовали правастатин в течение 20 лет наблюдения после испытания [107]. Важной целью будущих исследований было бы побудить независимых исследователей сравнить состояние здоровья тех, кто принимал статины в течение многих лет, со статусом нелеченых людей с теми же факторами риска, которые прожили так же долго.

Гипотеза о липидах была увековечена авторами, которые не учли результаты испытаний с отрицательным исходом, неправильно использовали статистику и проигнорировали все противоречия, задокументированные независимыми исследователями. Повышенный риск ССЗ у людей с семейной гиперхолистеринемией (FH) был основным аргументом в поддержку гипотезы о липидах. Удивительно, но несколько исследований нелеченных людей с FH показали, что уровень ХС-ЛПНП у людей с ССЗ и без них существенно не отличается [95-100], и что пожилые люди с FH живут так же долго, как пожилые люди из общей популяции, несмотря на их высокий уровень ХС-ЛПНП [93,94]. Лица с FH и значительными ССЗ могут унаследовать другие, более важные факторы риска, чем высокий уровень ЛПНП-Х.

Несмотря на тот факт, что ХС-ЛПНП обычно называют "плохим холестерином", мы показали, что высокие уровни ХС-ЛПНП, по-видимому, не связаны с риском ССЗ, как у лиц с FH, так и у населения в целом, и что польза от применения препаратов, снижающих уровень холестерина, сомнительна. Поэтому систематический поиск других факторов риска ССЗ является важной темой для будущих исследований.

Ключевые тезисы

• Гипотеза о том, что высокий уровень ОХ или ХС-ЛПНП вызывает атеросклероз и ССЗ, опровергается многочисленными наблюдениями и экспериментами.

• Тот факт, что высокий уровень ХС-ЛПНП полезен с точки зрения общей продолжительности жизни, сторонниками липидной гипотезы был проигнорирован.

• Рекомендации по лечению статинами поддерживалось людьми, которые игнорировали результаты испытаний с отрицательными результатами и использовали обманчивую статистику.

• Тот факт, что лечение статинами имеет много серьезных побочных эффектов, был сведен к минимуму лицами, которые использовали вводящий в заблуждение дизайн исследования и игнорировали отчеты независимых авторов.

• Тот факт, что высокий уровень ХС-ЛПНП является причиной ССЗ при семейной гиперхолистеринемии (FH), вызывает сомнения, поскольку уровень ХС-ЛПНП не отличается у нелеченных лиц с FH и без ССЗ.

• Миллионы людей во всем мире, в том числе многие без сердечных заболеваний в анамнезе, принимают статины, и в настоящее время продвигаются ингибиторы PCSK-9 для дальнейшего снижения уровня ХС-ЛПНП, несмотря на недоказанные преимущества и серьезные побочные эффекты.

• Мы предлагаем клиницистам отказаться от использования статинов и ингибиторов PCSK-9 и вместо этого выявлять и выявлять фактические причины ССЗ.

Признательность

Совет WVI одобрил спонсорство для открытого доступа. Это благотворительная организация, а не коммерческая.

Заявление о заинтересованности

У Равенсков, М. де Лоргерил, Рухама, М. Кендрик, Х. Окуяма и Р. Сандберг опубликовали книги с критикой гипотезы холестерина. П.Дж.Рош отредактировал книгу с критикой гипотезы холестерина. К. С. Маккалли имеет патент США на регламент, снижающий уровень гомоцистеина. Авторы не имеют других относящихся к делу или финансовых связей с какой-либо организацией или организацией, имеющей финансовые интересы или финансовые конфликты с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

Раскрытие информации рецензентом

Рецензенты этой рукописи не имеют соответствующих финансовых или иных отношений, которые необходимо раскрывать.

Ссылки

Статьи, заслуживающие особого внимания, были выделены как представляющие интерес (•) или значительный интерес (••) для читателей.

​

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016;388:2532–2561. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
2. Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;316:1289–1297. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel. Eur Heart J. 2017;38:2459–2472. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
4. Landé KE, Sperry WM. Human atherosclerosis in relation to the cholesterol content of the blood serum. Arch Pathol. 1936;22:301–312. [Google Scholar]  • Эта статья показывает, что на протяжении более 80 лет мы должны были знать, что высокий уровень холестерина не является причиной атеросклероза.
5. Ravnskov U. Is atherosclerosis caused by high cholesterol? QJM. 2002;95:397–403. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
6. Solberg LA, Hjermann I, Helgeland A, et al. Association between risk factors and atherosclerotic lesions based on autopsy findings in the Oslo study: a preliminary report. In: Schettler G, Goto Y, Hata Y, et al., editors. Atherosclerosis IV. proc 4. int. symp. Berlin: Springer Verlag; 1977. p. 98–100. [Crossref], [Google Scholar]
7. Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the framingham study. JAMA. 1987;257:2176–2180. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
8. LaRosa JC, Hunninghake D, Bush D, et al. The cholesterol facts. A summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol, and coronary heart disease. A joint statement by the American heart association and the national heart, lung, and blood institute. Circulation. 1990;81:1721–1733. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
9. Kannel WB, Doyle JT, Ostfeld AM, et al. Optimal resources for primary prevention of atherosclerotic diseases. Atherosclerosis study group. Circulation. 1984;70:157A–205A. [Crossref], [Web of Science ®], [Google Scholar]
10. National Research Council Diet and Health. Implications for reducing chronic disease risk. Washington, DC: National Academy Press; 1989. [Google Scholar]
11. Ravnskov U. Quotation bias in reviews of the diet-heart idea. J Clin Epidemiol. 1995;48:713–719. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
12. Ravnskov U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis. QJM. 2003;96:927–934. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
13. Ulmer H, Kelleher C, Diem G, et al. Why Eve is not adam: prospective follow-up in 149650 women and men of cholesterol and other risk factors related to cardiovascular and all-cause mortality. J Womens Health. 2004;13:41–53. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
14. Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829–1839. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
15. Okuyama H, Hamazaki T, Ogushi Y. New cholesterol guidelines for longevity (2010). World Rev Nutr Diet. 2011;102:124–136. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
16. Hecht HS, Superko HR. Electron beam tomography and national cholesterol education program guidelines in asymptomatic women. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1506–1511. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
17. Fernández-Friera L, Fuster V, López-Melgar B, et al. Normal LDL-cholesterol levels are associated with subclinical atherosclerosis in the absence of risk factors. JACC. 2017;70:2979–2991. [Crossref], [Google Scholar]
18. Dimsdale JE, Herd A. Variability of plasma lipids in response to emotional arousal. Psychosom Med. 1982;44:413–430. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
19. Rosenman RH. Relationships of neurogenic and psychological factors to the regulation and variability of serum lipids. Stress Med. 1993;9:133–140. [Crossref], [Google Scholar]
20. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, et al. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in get with the guidelines. Am Heart J. 2009;157:111–117. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
21. Al-Mallah MH, Hatahet H, Cavalcante JL, et al. Low admission LDL-cholesterol is associated with increased 3-year all-cause mortality in patients with non-ST segment elevation myocardial infarction. Cardiol J. 2009;16:227–233. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
22. Ravnskov U, McCully KS. Vulnerable plaque formation from obstruction of vasa vasorum by homocysteinylated and oxidized lipoprotein aggregates complexed with microbial remnants and LDL autoantibodies. Ann Clin Lab Sci. 2009;39:3–16. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
23. Ravnskov U, McCully KS. Infections may be causal in the pathogenesis of atherosclerosis. Am J Med Sci. 2012;344:391–394. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar] •  Более вероятная гипотеза ССЗ
24. Ravnskov U, Rosch PJ, McCully KS. The statin-low cholesterol-cancer conundrum. QJM. 2012;105:383–388. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
25. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer. 2006;118:3030–3044. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
26. Ravnskov U, Diamond DM, Hama R, et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open. 2016;6:e010401. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• Этот обзор должен был прекратить лечение статинами пожилых людей, потому что в 19 наблюдательных исследований 92% участников с самым высоким уровнем ХС-ЛПНП жили дольше, и ни один из них не обнаружил обратного.
27. Bathum L, Depont Christensen R, Engers Pedersen L, et al. Association of lipoprotein levels with mortality in subjects aged 50+ without previous diabetes or cardiovascular disease: a population-based register study. Scand J Prim Health Care. 2013;31:172–180. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar]
28. Hamazaki T, Okuyama H, Ogushi Y, et al. Towards a paradigm shift in cholesterol treatment. A re-examination of the cholesterol issue in Japan. Ann Nutr Metab. 2015;66(suppl 4):1–116. [PubMed], [Google Scholar]
29. Burgess S, Timpson NJ, Ebrahim S, et al. Mendelian randomization: where are we now and where are we going? Int J Epidemiol. 2015;44:379–388. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
30. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation. 1998;97:1440–1445. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
31. Sacks FM, Moyé LA, Davis BR, et al. Relationship between plasma LDL concentrations during treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the cholesterol and recurrent events trial. Circulation. 1998;97:1446–1452. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
32. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711–1718. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
33. Cordoba G, Schwartz L, Woloshin S, et al. Definition, reporting and interpretation of composite outcomes in clinical trials: systematic review. BMJ. 2010;341:c3920. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
34. Diamond DM, Ravnskov U. How statistical deception created the appearance that statins are safe and effective in primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8:201–210. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• Этот обзор демонстрирует множество неправомерных способов представления результатов испытаний статинов.
35. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland coronary prevention study group. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
36. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. JAMA. 1998;279:1615–1622. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
37. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149–1158. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
38. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685–696. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
39. Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA study): a prospective randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1155–1163. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
40. Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, et al. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the atorvastatin study for prevention of coronary heart disease endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care. 2006;29:1478–1485. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
41. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
42. Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2021–2031. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
43. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in. 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Lancet. 1994;344:1383–1389. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
44. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. cholesterol and recurrent events trial investigators. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
45. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med. 1997;336:153–162. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
46. Tonkin A, Alyward P, Colquhoun D, et al. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
47. GISSI Prevenzione Investigators. Results of the low-dose (20 mg) pravastatin GISSI Prevenzione trial in 4271 patients with recent myocardial infarction: do stopped trials contribute to overall knowledge? GISSI Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico). Ital Heart J. 2000;1:810–820. [PubMed], [Google Scholar]
48. Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287:3215–3222. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
49. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in. 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
50. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the national cholesterol educational program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin. 2002;18:220–228. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar]
51. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360:1623–1630. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
52. The Allhat Officers and. Coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA. 2002;288:2998–3007. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
53. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350:1495–1504. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
54. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA. 2004;292:1307–1316. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
55. Koren MJ, Hunninghake DB. ALLIANCE investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the ALLIANCE study. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772–1779. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
56. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
57. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2437–2445. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
58. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549–559. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
59. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group. Intensive lowering of LDL cholesterol with. 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. Lancet. 2010;376:1658–1669. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
60. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results. I. Efficacy in modifying plasma lipoproteins and adverse event profile in 8245 patients with moderate hypercholesterolemia. Arch Intern Med. 1991;151:43–49. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
61. Dujovne CA, Chremos AN, Pool JL, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results: IV. Additional perspectives on the tolerability of lovastatin. Am J Med. 1991;91:25S–30S. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
62. Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2005;353:238–248. Erratum in: N Engl J Med 2005;353:1640 [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
63. Strandberg TE, Pitkala KH, Berglind S, et al. Multifactorial intervention to prevent recurrent cardiovascular events in patients 75 years or older: the Drugs and Evidence-Based Medicine in the Elderly (DEBATE) study: a randomized, controlled trial. Am Heart J. 2006;152:585–592. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
64. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248–2261. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
65. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, et al. Effects of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on myocardial ischemia in older patients with coronary heart disease: results of the Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Circulation. 2007;115:700–707. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
66. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008;359:1343–1356. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
67. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:1231–1239. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
68. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407. Erratum in: N Engl J Med. 2010;362:1450. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
69. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
70. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from. 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397–1405. [Google Scholar]
71. Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open. 2015;5:e007118. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• Это исследование демонстрирует, что изначальная профилактика путем приема статинов способна продлить жизнь только на несколько дней.
72. de Lorgeril M, Rabaeus M. Beyond confusion and controversy, can we evaluate the real efficacy and safety of cholesterol-lowering with statins? J Controvers Biomed Res. 2015;1:67–92. [Crossref], [Google Scholar]
73. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002;137:581–585. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
74. Sinzinger H, O’Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol. 2004;57:525–528. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
75. Okuyama H, Langsjoen PH, Hamazaki T, et al. Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8:189–199. [Taylor & Francis Online], [Web of Science ®], [Google Scholar] •• Подробное описание многих аспектов, которые ведут к разрушению наших клеток статинами.
76. Hippisley-Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ. 2010;340:c2197. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
77. Chung SD, Chen CH, Hung SH, et al. A population-based study on the association between statin use and sudden sensorineural hearing loss. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152:319–325. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
78. Davison KM, Kaplan BJ. Lipophilic statin use and suicidal ideation in a sample of adults with mood disorders. Crisis. 2014;35:278–282. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
79. Gaist D, Jeppesen U, Andersen M, et al. Statins and risk of polyneuropathy: a case-control study. Neurology. 2002;58:1333–1337. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
80. Kang JH, Kao LT, Lin HC, et al. Statin use increases the risk of depressive disorder in stroke patients: a population-based study. J Neurol Sci. 2015;348:89–93. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
81. Huang X, Alonso A, Guo X, et al. Statins, plasma cholesterol, and risk of Parkinson’s disease: a prospective study. Mov Disord. 2015;30:552–559. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
82. Huang CY, Chung SD, Kao LT, et al. Statin use Is associated with bladder pain syndrome/interstitial cystitis: a population-based case-control study. Urol Int. 2015;95:227–232. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
83. Antoniou T, Zheng H, Singh S, et al. Statins and the risk of herpes zoster: a population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2014;58:350–356. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
84. Solomon H, Samarasinghe YP, Feher MD, et al. Erectile dysfunction and statin treatment in high cardiovascular risk patients. Int J Clin Pract. 2006;60:141–145. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
85. Evans MA, Golomb BA. Statin-associated adverse cognitive effects: survey results from 171 patients. Pharmacotherapy. 2009;29:800–811. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
86. Padala KP, Padala PR, McNeilly DP, et al. The effect of HMG-CoA reductase inhibitors on cognition in patients with Alzheimer’s dementia: a prospective withdrawal and rechallenge pilot study. Am J Geriatr Pharmacother. 2012;10:296–302. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
87. Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM, et al. Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well-being. Am J Med. 2000;108:538–546. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
88. Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM, et al. Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. Am J Med. 2004;117:823–829. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
89. Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N, et al. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia. 2015;58:1109–1117. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
90. Mansi I, Frei CR, Wang CP, et al. Statins and new-onset diabetes mellitus and diabetic complications: a retrospective cohort study of US healthy adults. J Gen Intern Med. 2015;30:1599–1610. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
91. Newman TB, Hulley SB. Carcinogenicity of lipid-lowering drugs. JAMA. 1996;275:55–60. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
92. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
93. Scientific steering committee on behalf of the simon broome register group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ. 1991;303:893–896. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
94. Mundal L, Sarancic M, Ose L, et al. Mortality among patients with familial hypercholesterolemia: a registry-based study in Norway, 1992–2010. JAMA. 2014;3:e001236. [Google Scholar]
95. Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, et al. Relation of serum lipoprotein(a) concentration and apolipoprotein(a) phenotype to coronary heart disease in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1990;322:1494–1499. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
96. Wiklund O, Angelin B, Olofsson SO, et al. Apolipoprotein(a) and ischaemic heart disease in familial hypercholesterolaemia. Lancet. 1990;335:1360–1363. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
97. Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM, et al. Familial hypercholesterolemia in the finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:3127–3138. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
98. Wittekoek ME, de Groot E, Prins MH, et al. Differences in intima-media thicknessin the carotid and femoral arteries in familial hypercholesterolemic heterozygotes with and without clinical manifestations of cardiovascular disease. Atherosclerosis. 1999;146:271–279. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
99. Smilde TJ, Trip MD, Wollersheim H, et al. Rationale, design and baseline characteristics of a clinical trial comparing the effects of robust vs conventional cholesterol lowering and intima media thickness in patients with familial hypercholesterolaemia: the atorvastatin versus simvastatin on atherosclerosis progression (ASAP) study. Clin Drug Investig. 2000;20:67–79. [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
100. Cenarro A, Artieda M, Castillo S, et al. A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. J Med Genet. 2003;40:163–168. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
101. Harlan WR, Graham JB, Estes EH. Familial hypercholesterolemia: a genetic and metabolic study. Medicine. 1966;45:77–110. [Crossref], [Web of Science ®], [Google Scholar]
102. Nilsson S, Mölstad S, Karlberg C, et al. No connection between the level of exposition to statins in the population and the incidence/mortality of acute myocardial infarction: an ecological study based on Sweden’s municipalities. J Negat Results Biomed. 2011;10:6. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]
103. Kuklina EV, Yoon PW, Keenan NL. Trends in high levels of low-density lipoprotein cholesterol in the United States, 1999–2006. JAMA. 2009;302:2104–2110. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
104. Vancheri F, Backlund L, Strender LE, et al. Time trends in statin utilisation and coronary mortality in Western European countries. BMJ Open. 2016;6:e010500. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
105. Okuyama H, Hamazaki T, Hama R, et al. A critical review of the consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel 2017. Pharmacology. 2018;101:184–218. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
106. Vallejo-Vaz AJ, Robertson M, Catapano AL, et al. LDL-cholesterol lowering for the primary prevention of cardiovascular disease among men with primary elevations of LDL-cholesterol levels of 190 mg/dL or above: analyses from the WOSCOPS 5-year randomised trial and 20-year observational follow-up. Circulation. 2017;136:1878–1891. [Crossref], [PubMed], [Web of Science ®], [Google Scholar]
107. Ravnskov U, Okuyama H, Sultan S. Serious bias in 20 year follow-up study of statin trial. BMJ. 2017;359:j4906. [Crossref], [PubMed], [Google Scholar]