Виротерапия. Часть 2. Вирус Кори

     Продолжаю серию статей про виротерапию. Как я уже писал, вирусы не являются абсолютным злом, впрочем, как и всё в этом мире. Кроме того, что они вызывают разные заболевания, они могут и лечить их. Про то, как вирусы - батериофаги борются с бактериями, вызывающие различные заболевания, я писал здесь: https://aftershock.news/?q=node/673085 Теперь пора поговорить о вирусах, которые могут лечить более серьезные заболевания. Например рак.

     Виротерапию нельзя назвать новым методом, потому что первая посвященная ему научная публикация появилась еще в 1904 году. В ней было описано использование так называемого "фиксированного" (ослабленного) штамма вируса бешенства для лечения онкобольных. Но широкого распространения метод не получил как из-за непредсказуемости результатов, так и весьма значительной реактогенности тогдашней вакцины против бешенства. После этого было проведено много исследований, посвященных использованию различных вирусов для лечения онкологии. Одним из таких вирусов является вирус кори.
     В 1971 году, когда по всей Европе начинались массовые кампании вакцинации детей против кори, британские врачи описали в журнале Lancet удивительный случай: мальчик в Уганде, страдавший одной из крайне агрессивных форм рака лимфатической системы - так называемой лимфомой Бёркитта, - заболел корью, после чего огромная опухоль на его лице стала быстро уменьшаться и вскоре полностью исчезла. Случаи внезапного излечения раковых больных, случайно подхвативших ту или иную вирусную инфекцию, регистрировались и позднее. Этот феномен навел ученых на мысль попытаться использовать вирусы - прежде всего, вирус кори - для целенаправленной терапии злокачественных опухолей. Данное направление онкологии, получившее название "виротерапия", долгое время считалось в принципе перспективным, но весьма далеким даже от испытаний на людях, не говоря уже о реальной клинической практике. Тем более что тот же вирус кори отнюдь не безопасен: из года в год он уносит около 150 тысяч жизней. Однако новейшие достижения в сфере генной инженерии позволили теперь модифицировать вирус так, чтобы он атаковал исключительно раковые клетки, не нанося ущерба здоровым тканям, а это открывает путь и к первым испытаниям на пациентах. 

     За последние годы сразу несколько групп немецких исследователей смогли разработать свои разновидности этих так называемых онколитических вирусов. Руководитель одной из групп - Гай Унгерехтс (Guy Ungerechts) из Национального онкологического центра в Гейдельберге - говорит: "Прежде всего, мы модифицировали вирус на уровне молекулярного механизма его проникновения в клетку-мишень. Мы разместили на оболочке вирусной частицы антитела, которые обеспечивают сцепление со строго определенными белковыми структурами на поверхности клеток. Это позволяет нам добиться очень высокой избирательности действия вируса, заставить его поражать только клетки, мембраны которых имеют соответствующие специфические антигены. В результате наш вирус опухолевые клетки инфицирует, а здоровые - нет".
Наибольший интерес ученых вызывают антигены, присутствующие на мембранах так называемых опухолевых стволовых клеток - той особой разновидности раковых клеток, которая, по мнению ряда видных онкологов, ответственна за метастазирование опухоли и при этом почти не поддается ни химиотерапии, ни облучению. Теперь группа исследователей из Института имени Пауля Эрлиха в Лангене во главе с профессором Кристианом Бухгольцем (Christian Buchholz) модифицировала свой вирус кори так, чтобы он атаковал клетки с мембранным антигеном CD133 - этот гликопротеин присутствует на оболочке опухолевых стволовых клеток. В остальном вирус ведет себя как свойственно любому вирусу: инфицировав раковую клетку, он начинает размножаться, клетка-хозяин вскоре погибает, а новые вирусные частицы инфицируют соседние клетки опухоли. "Мы тут имеем дело с уникальным механизмом усиления терапевтического действия, своего рода эффектом домино", - поясняет профессор Бухгольц. 
Еще одна группа, работающая с онколитическим вирусом кори - это специалисты университетской клиники Тюбингена во главе с профессором Ульрихом Лауэром (Ulrich Lauer). "Чтобы повысить эффективность вируса в борьбе с опухолевыми клетками, мы его дополнительно вооружили", - говорит исследователь. Профессор Лауэр и его коллеги ввели в геном вируса особый ген, который, оказавшись внутри инфицированной клетки, запускает в ней механизм апоптоза, то есть заставляет ее покончить жизнь самоубийством. Таким образом тюбингенские ученые дополнительно усилили онколитическое воздействие вируса.

Первые клинические исследования

Все три группы ученых испытывали свои модифицированные вирусы кори на мышах. При этом исследовалась эффективность вируса в борьбе с такими формами злокачественных новообразований как глиома головного мозга, рак печени и рак толстой кишки. В большинстве случаев виротерапия позволила значительно затормозить рост опухоли, а иногда даже полностью остановить его. Теперь, исследователи готовятся провести первые в Европе клинические испытания модифицированного вируса кори на людях. Профессор Лауэр намерен проверить его эффективность на пациентах, страдающих раком печени, тем более что в Тюбингене с апреля 2012 года проводятся сходные испытания онколитического вируса оспы. А Гай Унгерехтс в Гейдельберге планирует испытать свой вирус кори на очень небольшой - менее 20 человек - группе добровольцев, чтобы убедиться в его безопасности. Исследователь в ней, впрочем, не сомневается, и у него есть на то основания: "Наше исследование будет не первым использованием вируса кори в терапии рака у человека. В США, в знаменитой клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота, было выполнено уже четыре подобных исследования. Все они завершены, в них приняло участие уж никак не меньше 50 пациентов, и никаких проблем в плане безопасности там не возникло".

Вакцинный штамм вируса обезопасит пациентов

И все же вопрос безопасности - отнюдь не праздный. Особенно если иметь в виду, что, скажем, мембранный рецептор CD133 характерен не только для раковых, но и, например, кроветворных стволовых клеток. Чтобы свести до минимума риск нежелательных последствий, ученые используют в своих экспериментах не тот вирус кори, который циркулирует в природе, а вакцинный, ослабленный штамм, которым повсеместно прививают детей. Вакцинный вирус, как правило, не может причинить вред здоровым клеткам, поскольку те вполне успешно обороняются интерферонами. Раковые же клетки не способны вырабатывать эти защитные белки, а потому легко инфицируются даже вакцинной формой вируса. "Данные, которыми мы сегодня располагаем, говорят о том, что наши модифицированные вирусы ничуть не опаснее, чем применяемая уже десятилетиями прививка против кори", - говорит профессор Бухгольц.

Впрочем, до применения новой терапии в клинической практике еще далеко. По оценке Гая Унгерехтса, прежде чем вирус кори поможет пациентам справиться с раком, пройдет примерно пять-шесть лет.

Беспрецедентный случай произошел в одной из больниц американского города Рочестер, штат Миннесота. Врачам удалось излечить от рака 50-летнюю Стейси Эрхолц, вколов ей огромную дозу специально модифицированного вируса кори. Ее хватило бы на прививки для 10 миллионов человек, сообщает Washington Post.

Жительница Миннесоты страдала от острой миеломы (то есть лейкоза, который локализуется преимущественно в костном мозге). Женщине не помогали ни традиционные методы лечения, ни целых две пересадки стволовых клеток. Метастазы распространились по всему ее телу. На голове у Стейси Эрхолц образовалась опухоль, которая давила ей на мозг. Отчаявшись, врачи из клиники Майо предложили пациентке радикальный метод лечения. С согласия больной, врачи вкололи ей звериную дозу вируса кори. Через несколько минут после инъекции у Стейси Эрхолц сильно заболела голова. Через два часа у нее поднялась температура до 40,5 градусов, пациентку начало знобить и тошнить. Впрочем, вскоре после этого кризис пошел на спад. По словам Эрхолц, спустя три дня она заметила, как опухоль у нее на голове уменьшилась. Через несколько недель она полностью исчезла, а вслед за ней и все остальные. Женщина, которая еще недавно была признана безнадежно больной, полностью излечилась.

     Впрочем, вирус кори не оказался универсальным средством от рака. Испытания данной вакцины проводились на двух людях и во втором случае оказались гораздо менее успешными. Медики говорят, что необходимо провести дополнительные исследования.

     Согласно данным, опубликованным в предварительной on-line версии журнала Neuro-Oncology в статье «Treatment of medulloblastoma with a modified measles virus», использование модифицированного вируса кори является новым перспективным методом лечения медуллобластомы – злокачественной опухоли мозга, развивающейся в детском возрасте.

Медуллобластома – наиболее распространенное педиатрическое злокачественное заболевание центральной нервной системы, составляющее около 20% всех опухолей мозга детского возраста. Медуллобластома локализуется в мозжечке – регионе мозга, обеспечивающем чувство равновесия и другие сложные двигательные функции. Современные методы лечения этого заболевания почти в 70% случаев обеспечивают пациентам 5-летнюю выживаемость, однако они в обязательном порядке включают хирургическое вмешательство, химио- и радиотерапию.

Используемые для производства вакцин непатогенные штаммы вируса кори уже применялись для уничтожения злокачественных клеток ряда опухолей, в том числе одного из типов рака мозга взрослых. Для своего исследования ученые Государственной детской больницы в Колумбусе (штат Огайо), работающие под руководством доктора Кори Раффеля (Corey Raffel), выбрали особый штамм вируса, получивший название штамм Эдмонстона. Этот штамм проникает внутрь клеток-мишеней посредством взаимодействия с рецептором клеточной поверхности CD46, высокая степень экспрессии которого характерна для многих типов опухолей.

Проведенный авторами анализ поверхности клеток пяти линий медуллобластомы и 13 биопсийных образцов во всех случаях выявил высокий уровень экспрессии рецептора CD46. Согласно основанным на полученных результатах ожиданиям авторов, обработка тех же пяти клеточных линий медуллобластомы модифицированным вирусом кори в течение 72 часов приводила к гибели значительного количества клеток всех линий.

Исследователи также протестировали эффективность модифицированного вируса кори для лечения мышей с имплантированной человеческой медуллобластомой. В течение 10-дневного курса терапии 11 животным через день вводили дозу терапевтического вируса. Такое лечение значительно увеличивало продолжительность жизни животных по сравнению с мышами группы контроля, которым вводили инактивированный вирус.

По словам доктора Раффеля, полученные результаты свидетельствуют о том, что модифицированный вирус кори обладает терапевтическим потенциалом в отношении лечения медуллобластомы. Он предполагает, что вирус можно будет вводить в ложе опухоли после ее хирургического удаления для уничтожения микроскопических остаточных раковых клеток. Такой подход позволит смягчить традиционные жесткие режимы послеоперационной химио- и радиотерапии.

Раффель также отмечает, что сотрудники его лаборатории получили предварительные результаты, указывающие на эффективность модифицированного вируса кори в лечении мышиной модели диссеминированной (метастазировавшей в спинномозговую жидкость и субарахноидальное пространство головного мозга) медуллобластомы. Традиционные методы лечения в таких случаях практически бессильны.

     В ближайшее время исследователи планируют заняться разработкой оптимальной дозировки и схемы введения вирусного препарата. Они также заинтересованы в тестировании различных модификаций вируса, потенциально способных повысить эффективность лечения медуллобластомы. 
     Исследователи из Клиники Мэйо вводили вакцинный штамм вируса MV-CEA мышам с раком простаты в той стадии, когда опухоль проросла в соседние ткани или дала метастазы в другие органы. Полное удаление опухоли хирургическими или другими методами в таких случаях невозможно.
Оказалось, что у мышей, которым ввели вирус, средняя продолжительность жизни увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. У пятой части мышей из экспериментальной группы наступило полное излечение от опухоли и метастазов.
    Таким образом виротерапия, перспективна для борьбы с некоторыми видами рака. О том, что метод достаточно безопасен, свидетельствует опыт миллионов людей, привитых от кори использованным штаммом вируса. Еще одно достоинство виротерапии рака заключается в том, что она полностью совместима с остальными видами лечения этого заболевания. В ближайшее время исследователи планируют перейти к испытаниям метода на людях.