Нобелевская премия по медицине 2022. Гены далеких предков

Нобелевский комитет по физиологии и медицине присудил Нобелевскую премию в этой области шведскому ученому Сванте Паабо (Svante Pääbo), благодаря которому стало возможным извлекать и анализировать ДНК из костей неандертальца возрастом 40 000 лет.

В последние годы новые открытия в области палеогенетики превратились в регулярное событие. Уже установлено, что в среднем у жителей Европы и Азии около 1,5 % генома составляют гены неандертальцев. У обитателей Меланезии дополнительно от 2 до 3 % генов получены от денисовского человека. У африканцев, как правило, генов неандертальцев нет, так как скрещивание современного человека с неандертальцем произошло уже после того, как люди современного типа покинули Африку. Сравнивая геномы нескольких неандертальцев и один образец денисовского генома с современными, ученые установили около 12 тысяч неандертальских вариантов генов, присутствующих у современных людей. В 2021 году ученые выделили рекордно древнюю ДНК возрастом миллион лет из зубов мамонта, сохранившихся в вечной мерзлоте Восточной Сибири. Прогресс, достигнутый в последние годы в технологии секвенирования ДНК, позволяет ученым узнавать всё новые и новые подробности о жизни и здоровье наших далеких предков. Еще сравнительно недавно для успешного секвенирования генома необходимо было выделить из древних останков много молекул ДНК, а теперь достаточно небольшого количества. Усовершенствовались также специальные программы, которые позволяют реконструировать цепочку ДНК из отдельных фрагментов.

Однако это триумфальное шествие палеогенетики началось совсем недавно. Из-за экстремальных технических проблем, возникающих в результате деградации ДНК в течение десятков тысяч лет и загрязнения образцов микроорганизмами и ДНК современных людей, прикасавшихся к этим образцам, долгое время ученые вообще сомневались в возможности прочтения древней ДНК. Все эти трудности пришлось преодолевать Сванте Паабо. К 2006 году Сванте Паабо и его сотрудники сумели прочитать 0,0003 процента от неандертальского генома, и это уже стало сенсацией. В 2010 году, после нескольких лет кропотливой работы, опубликовали полный секвенированный геном неандертальца. Это казалось невероятным достижением. Как написала Элизабет Колберт в книге «Шестое вымирание», прочтение генома неандертальца было похоже на попытку реконструировать «телефонную книгу Манхеттена из страниц, которые были пропущены через измельчитель, смешаны со вчерашним мусором и оставлены гнить на свалке».

Родившийся в 1955 году в Стокгольме, Паабо провел три десятилетия, работая над расшифровкой древних геномов в Цюрихе, Беркли, а затем в Институте эволюционной антропологии Общества Макса Планка в Лейпциге. Он изучал египетские мумии и вымерших животных, таких как квагга, пещерные медведи и мамонты, прежде чем сосредоточил свои усилия на неандертальцах. «Мною движет любопытство, я задаю вопросы “Откуда мы пришли?” и “Какие важные события в нашей истории сделали нас теми, кто мы есть?”», — сказал Паабо корреспонденту журнала Smithsonian в 2006 году.

Важным направлением деятельности Паабо и его колег стало изучение биохимических свойств древней ДНК. Тип повреждения ДНК, наблюдаемый в древних образцах, включает фрагментацию и модификации нуклеотидов, вызванные окислительными процессами, такими как дезаминирование цитозина и превращение его в урацил. Эти характеристики, а также длина выделяемых фрагментов служат критериями различения древней и современной ДНК в образцах. Группа Паабо также разработала методы извлечения ДНК из образцов с использованием методов очистки на основе кремнезема и продемонстрировала, что степень рацемизации некоторых аминокислот можно использовать для определения наличия в образцах эндогенной ДНК.

Генетический материал для прочтения генома неандертальцев был взят из нескольких костей с разных стоянок: образцы Vindija 33.25 и Vindija 33.16 (возраст около 44 тыс. лет) из пещеры Виндия (Хорватия), образцы двух неандертальцев Feldhofer 1 (Neanderthal 1) и Feldhofer 2 (около 40 тыс. лет) из грота Фельдхофер (Германия), образец Sidron 1253 (около 49 тыс. лет) из пещеры Эль-Сидрон (Испания) и образец Mezmaiskaya 1 (60–70 тыс. лет) из пещеры Мезмайская (Россия). Более 99 % генетических данных дал образец Vindija 33.16 из пещеры Виндия. В работе 2010 года было прочитано 3,7 миллиарда пар нуклеотидов, что на самом деле превышает объем неандертальского генома (3,2 миллиарда пар нуклеотидов), так как некоторые участки неандертальской ДНК были прочитаны в нескольких копиях. В действительности тогда удалось прочитать лишь 63 % неандертальского генома (2 миллиарда пар нуклеотидов, если исключить повторяющиеся фрагменты). Недостающие части генома были восполнены в последующих работах.

Второе знаменитое открытие Сванте Паабо и его коллег связано с денисовским человеком. В 2000-х годах российские археологи передали группе Паабо небольшой фрагмент кости пальца возрастом 40 000 лет, обнаруженный в Денисовой пещере на Алтае. Кость содержала исключительно хорошо сохранившуюся ДНК, результаты секвенирования произвели сенсацию: последовательность ДНК была уникальной по сравнению со всеми известными последовательностями неандертальцев и современных людей. Сравнение денисовского генома с ДНК современных людей из разных частей мира показало, что между денисовцами и Homo sapiens имел место обмен генами. Эта связь была впервые обнаружена в популяциях Меланезии и других частей Юго-Восточной Азии, где люди несут до 6 % денисовской ДНК.

Открытия Паабо породили новое понимание нашей эволюционной истории. В то время, когда Homo sapiens мигрировал из Африки, по крайней мере два других вида гоминин уже населяли Евразию. Неандертальцы жили в западной части Евразии, а денисовцы населяли восточные части континента. В ходе экспансии Homo sapiens за пределы Африки и миграции на восток они встречались и скрещивались не только с неандертальцами, но и с денисовцами.

После первоначальных открытий Паабо и его коллеги проанализировали нескольких дополнительных последовательностей ДНК вымерших гоминин. Открытия Паабо создали уникальный ресурс, который широко используется научным сообществом для изучеения эволюции и ранних миграций человека. Новые мощные методы анализа последовательности указывают на то, что архаичные гоминины могли также смешаться с Homo sapiens еще в Африке. Однако геномы вымерших гоминин в Африке еще не секвенированы из-за сильной деградации древней ДНК в тропическом климате.

Благодаря открытиям Сванте Паабо мы теперь понимаем, что генетическое наследие наших далеких родственников влияет на физиологию современных людей. Поскольку архаичные люди уже были генетически адаптированы к жизни в некоторых средах Евразии, куда мигрировали Homo sapiens, получение генома неандертальцев и денисовцев могло дать современным людям аллели, которые положительно повлияли на их способность выживать в новых условиях после выхода из Африки. Одним из таких примеров является денисовская версия гена EPAS1, которая дает преимущество в выживании на большой высоте и распространена среди современных тибетцев. Другим интригующим примером неандертальского генетического наследия стал кластер генов, кодирующих три Toll-подобных рецептора, TLR6-TLR1-TLR10, которые, как известно, участвуют в микробном распознавании и аллергических реакциях. Джанет Келсо и ее сотрудники недавно продемонстрировали, что современные люди несут три различных архаичных гаплотипа, охватывающих эти гены. Эти гаплотипы присутствуют в различных, но удивительно высоких частотах в современных человеческих популяциях, что позволяет предположить, что они обеспечивают благоприятные биологические эффекты. В 2020 году Паабо и его коллега Хьюго Зеберг обнаружили, что ген, унаследованный от неандертальцев, связан с риском более тяжелого течения Covid-19.

Сегменты, происходящие от неандертальцев, можно найти в большинстве областей генома человека, хотя и с разной частотой в разных частях генома. В общей сложности около 40 % генома неандертальцев было обнаружено у современных людей. Интересно, что в некоторых областях генома полностью отсутствует генетическое наследие неандертальцев или денисовцев. Такие области называют «архаическими пустынями» (archaic deserts). Причины их существования еще предстоит объяснить.

Одна из самых больших остающихся загадок заключается в том, почему Homo sapiens настолько успешно распространились по Евразии и почему неандертальцы и денисовцы вымерли после адаптации к евразийской среде в течение нескольких сотен тысяч лет. Анализ генетических данных позволяет предположить, что численность популяций неандертальцев и денисовцев была небольшой и что у них был относительно высокий уровень инбридинга, это дает нам ключ к пониманию того, почему они, возможно, были не в состоянии конкурировать с Homo sapiens, численность которых быстро увеличивалась.