Когнитивный дефицит у людей, вылечившихся от COVID-19

Абстрактный

Задний план

Растет обеспокоенность по поводу возможных когнитивных последствий COVID-19: сообщения о продолжительных симптомах COVID, сохраняющихся в хронической фазе, и тематические исследования, выявляющие неврологические проблемы у серьезно пострадавших пациентов. Тем не менее, имеется мало информации о природе и более широкой распространенности когнитивных проблем после инфицирования или на всем протяжении болезни.

Методы

Мы стремились подтвердить, существует ли связь между перекрестными данными когнитивной деятельности от 81337 участников, которые в период с января по декабрь 2020 года прошли клинически подтвержденную веб-оптимизированную оценку в рамках Великого теста британского интеллекта, и элементами анкеты, фиксирующими самоотчет подозреваемая и подтвержденная инфекция COVID-19 и респираторные симптомы.

Выводы

Люди, вылечившиеся от COVID-19, в том числе те, у кого больше не было симптомов, демонстрировали значительный когнитивный дефицит по сравнению с контрольной группой при контроле возраста, пола, уровня образования, дохода, расово-этнической группы, ранее существовавших заболеваний, усталости, депрессии и беспокойства. . Дефицит имел значительный эффект для людей, которые были госпитализированы ( N  = 192), но также и для негоспитализированных случаев, у которых было биологическое подтверждение инфекции COVID-19 ( N  = 326). Анализ маркеров преморбидного интеллекта не подтвердил наличие этих различий до заражения. Более детальный анализ производительности по подтестам подтвердил гипотезу о том, что COVID-19 оказывает многостороннее влияние на познание человека.

Интерпретация

Интерпретация. Эти результаты согласуются с сообщениями о когнитивных симптомах «длительного ковида», которые сохраняются в ранней хронической фазе. Они должны выступить в качестве призыва к дальнейшим исследованиям с лонгитюдными когортами и когортами нейровизуализации для построения траекторий восстановления и определения биологической основы когнитивных нарушений у выживших после SARS-COV-2.

Финансирование

Финансирование. AH поддерживается Исследовательским и технологическим центром британского института деменции и Центром биомедицинских исследований Имперского колледжа Лондона. WT поддерживается Центром подготовки докторов наук в области нейротехнологий EPSRC. SRC финансируется стипендиатом Wellcome Trust Clinical Fellowship 110 049 / Z / 15 / Z. JMB поддерживается Советом по медицинским исследованиям (MR / N013700 / 1). MAM, SCRW и PJH частично поддерживаются Центром биомедицинских исследований Национального института медицинских исследований (NIHR) в Южном Лондоне и Фондом Maudsley NHS Foundation Trust и Королевским колледжем Лондона.

Ключевые слова

• COVID-19
• Длинный ковид
• Познание
• Дефицит
• Онлайн-оценка
• Внимание
• объем памяти
• Рассуждение
• Планирование

Исследование в контексте

 Доказательства до этого исследования

Поиск в PubMed и Google по терминам «COVID-19», «long covid», «SARS-CoV2», «когнитивные способности» и «мозговой туман» свидетельствует о растущем количестве исследований, сообщающих об изменениях в состоянии здоровья, которые сохраняются за пределами острых и субстанциальных состояний. острые фазы после заражения COVID-19, часто называемые «длительным COVID». Большая часть этой работы зависит от небольших исследований и самооценок когнитивных проблем с небольшим количеством информации о том, связана ли инфекция COVID-19 с объективно измеряемым когнитивным дефицитом или как это отличается от тяжести респираторных симптомов или статуса госпитализации на популяционном уровне. Кроме того, многие предыдущие исследования были ограничены, поскольку им не хватало достаточного объема и масштаба для учета ключевых социально-демографических переменных, которые связаны с заболеванием COVID-19, например, возраст, расово-этническая группа,

 Добавленная стоимость этого исследования

Мы сообщаем об анализе большого набора данных, включающего подробную когнитивную оценку и данные анкет, относящиеся к инфекции COVID-19, от десятков тысяч людей, которые охватывают широкий круг населения, примерно во время первой волны в Великобритании. Важно отметить, что, поскольку данные были собраны в сотрудничестве с BBC2 Horizon, COVID-19 не упоминался в рекламных материалах, что снижает систематическую ошибку выборки. Мы сообщаем, что люди, выздоровевшие от COVID-19, включая биологически подтвержденные пациенты, которые остались дома и не получали медицинской помощи, показывают худшие результаты по ряду когнитивных тестов, чем можно было бы ожидать, учитывая их подробный возраст и демографические характеристики.

 Последствия всех доступных доказательств

Это исследование подтверждает гипотезу о том, что люди, инфицированные COVID-19, имеют стойкие объективно измеримые когнитивные дефициты после тщательного контроля преморбидного IQ, ранее существовавших заболеваний, социально-демографических факторов и симптомов психического здоровья. В настоящее время в многочисленных исследованиях используется технология онлайн-оценки, о которой здесь сообщается, для изучения нейронных коррелятов когнитивных дефицитов у людей, переживших инфекцию SARS-COV-2, их соотнесения с клиническими результатами и масштабного отслеживания их изменений с течением времени.

Вступление

Появляется все больше свидетельств того, что у людей с тяжелой формой заболевания COVID-19 могут быть симптомы, которые сохраняются после первоначального заболевания, в том числе в подострой и ранней хронической фазах. Часто обозначается как «Длительный COVID» [

1

, 

2

, 

3

], есть разговорные сообщения о «мозговом тумане» с широкими психологическими симптомами, о которых сообщают сами люди, включая низкий уровень энергии, проблемы с концентрацией внимания, дезориентацию и трудности с поиском правильных слов. Параллельно с этим, тематические исследования предоставили доказательства того, что у пациентов с COVID-19 может развиваться ряд неврологических осложнений [

4

, 

5

, 

6

], в том числе после инсульта [

[7]

,

[8]

], энцефалопатии [

[9]

], воспалительный синдром [

[7]

,

[10]

], микрокровоизлияние [

[7]

] и аутоиммунные реакции [

[11]

]. Есть опасения относительно возможных неврологических последствий сепсиса, гипоксии и гиперстимуляции иммунной системы [

[7]

,

[12]

,

[13]

], с сообщениями об увеличении аутоантител к спинномозговой жидкости у пациентов с неврологическими симптомами [

[14]

], изменение белого вещества в головном мозге [

[5]

,

[15]

,

[16]

], а также психологические и психиатрические последствия в момент выписки [

[17]

].Еще предстоит установить, связана ли инфекция COVID-19 с когнитивным дефицитом на уровне населения и как это зависит от тяжести респираторных симптомов [

[7]

,

[18]

]. Ожидаются когнитивные проблемы у тех, кому потребовалось длительное пребывание в больнице или интубация [

[19]

]. Менее ясно, могут ли более легкие пациенты, которые не были госпитализированы, также страдать объективно измеряемым когнитивным дефицитом. Измерить такие ассоциации сложно. Лонгитюдные когнитивные данные о заболеваниях до и после COVID-19 скудны, потому что инфекция непредсказуема. Эта проблема усугубляется затратами на проведение стандартных очных когнитивных оценок в достаточно больших группах населения, чтобы зафиксировать такие изменения или учесть потенциально искажающие популяционные переменные, которые коррелируют с когнитивными функциями. Кроме того, важно включать ключевые подгруппы меньшинств, например пожилых людей, расово-этнические группы и людей с уже существующими заболеваниями [

20

, 

21 год

, 

22

]. Это побудило нас принять крупномасштабный подход, в соответствии с которым людей, выздоровевших от инфекции COVID-19, сравнивали с одновременно полученными контрольными группами, учитывая при этом неравномерное социально-демографическое распределение распространенности вируса и любую связанную популяционную изменчивость когнитивных функций.В частности, на момент написания мы собрали подробные данные когнитивного теста и анкетирования от очень большого количества людей, преимущественно в Великобритании, в рамках Great British Intelligence Test - совместного проекта с BBC2 Horizon. [

[23]

]. Примечательно, что платформа онлайн-оценки была оптимизирована с поддержкой NIHR для удаленной доставки когнитивных оценок, в том числе для пожилых людей и пациентов с когнитивным и двигательным дефицитом, с перекрестной проверкой по широко используемым нейропсихологическим шкалам. Из-за высокой наглядности исследования когорта охватывала широкий возрастной и демографический диапазон. В течение мая, на пике карантина в Великобритании, мы расширили анкету (Таблица S1), включив в нее вопросы, касающиеся воздействия пандемии, включая предполагаемое или подтвержденное заболевание COVID-19, а также подробную информацию о сохранении и тяжести симптомов, соответствующих предварительным данным. существующие медицинские условия и меры депрессии, беспокойства и посттравматического стресса [

[24]

,

[25]

].

Здесь мы проанализировали данные 81 337 человек, заполнивших полную расширенную анкету, чтобы проверить гипотезу о том, что те, кто выздоровел от COVID-19, будут демонстрировать объективные когнитивные дефициты при выполнении тестов на внимание, рабочую память, решение проблем и эмоциональную обработку. Мы также определили, связаны ли степень и / или природа когнитивного дефицита с серьезностью респираторных симптомов, измеряемой уровнем медицинской помощи, положительным подтверждением инфекции с помощью биологического теста или временем, прошедшим с начала заболевания.

Методы

 Продвижение обучения

Мы собрали данные от представителей широкой общественности, преимущественно из Великобритании, которые заполнили расширенную анкету (включая вопросы, относящиеся к инфекции COVID-19) и ряд когнитивных задач через The Great British Intelligence Test, совместный проект гражданской науки с BBC2. Horizon, запущенный в конце декабря 2019 года. В начале января статьи, продвигающие исследование, были размещены на главной странице Horizon, главной странице BBC News и главной домашней странице BBC и распространялись через новостные мета-приложения. В течение января они оставались на видных постах в глазах общественности. В мае, в соответствии с отчетом о первоначальных результатах, который был посчитан интересным для широкой публики в документальном фильме BBC2 Horizon, последовал дальнейший рекламный рывок. Это привело к высокому уровню набора в январе и мае, при меньшем, но все еще значительный набор персонала между этими датами и после них. Анализируемые здесь данные включают ответы с января по декабрь 2020 года.

 2.2. Сбор данных

Исследование рекламировалось как бесплатный способ проверить себя, чтобы выяснить, в чем заключаются их самые большие личные когнитивные способности. Он включал в себя последовательность из девяти тестов из более широкой библиотеки, доступной в нашей серверной системе, на основе предыдущих данных, показывающих, что они могут использоваться для измерения различных аспектов человеческого познания, включая планирование / рассуждение, рабочую память, внимание и способности обработки эмоций таким образом, чтобы он был чувствителен к интересующим населенным параметрам, и в то же время был устойчивым к типу устройства, на котором тестируется человек. В этом отношении набор тестов не следует рассматривать как тест IQ в классическом смысле, а вместо этого предназначен для более детального дифференцирования аспектов когнитивных способностей. Тесты были оптимизированы для использования с пожилыми людьми и людьми с легкими когнитивными и двигательными нарушениями. Это исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Имперского колледжа (17IC4009). Участники предоставили информированное согласие через веб-сайт исследования до начала оценки.

Все тесты Cognitron были запрограммированы в HTML5 с использованием JavaScript компаниями AH и WT. Они размещались на настраиваемой серверной системе (Cognitron) на Amazon EC2, которая может поддерживать различные исследования через настраиваемые веб-сайты. Серверная система была специально разработана для обработки резких профилей сбора данных, которые характерны для совместных исследований основного потока мультимедиа, с автоматическим подбором количества экземпляров сервера в соответствии с быстрыми изменениями спроса. Здесь максимальное количество одновременных участников, попавших на информационную страницу веб-сайта, составило ~ 36 000, причем это произошло во время показа документального фильма на BBC2 в мае.

После девяти когнитивных тестов участникам была представлена ​​подробная анкета с элементами, охватывающими широкий спектр социально-демографических, экономических, профессиональных и жизненных переменных. В мае в ответ на пандемию COVID-19 в анкету были включены вопросы, касающиеся прямого и косвенного воздействия вируса, а также вопросы, касающиеся распространенных ранее существовавших заболеваний (таблица S1) и 12 самооценки настроения. предметы, отражающие такие аспекты, как депрессия, беспокойство, бессонница, усталость (Таблица S2). Людям, которые указали, что они подозревали COVID-19, были заданы дополнительные вопросы, в том числе были ли у них проблемы с дыханием, что произошло в результате их затрудненного дыхания, и было ли положительное подтверждение с помощью биологического теста (Таблица S1). Не исключены и люди младше 16 лет. Вместо этого им была представлена ​​сокращенная анкета, которая не включала вопросы, связанные с COVID-19, и здесь не анализировалась. Это решение было принято, чтобы обеспечить ускоренное одобрение через совет по этике.

После заполнения анкеты участникам был предоставлен сводный отчет об их эффективности по сравнению со всеми другими людьми, которые прошли каждый из тестов, в котором были выделены когнитивные тесты, по которым они справились относительно лучше всего. Этот отчет использовался как способ мотивировать людей принять участие в исследовании, выясняя, в чем заключаются их когнитивные способности. Порядок событий, описанный выше, был разработан для уменьшения предвзятости. В частности, исследование не рекламировало вопросник, связанный с COVID-19, избегая предвзятого отбора людей, которые были обеспокоены тем, что болезнь снизила их когнитивные функции. Кроме того, при заполнении анкеты участникам еще не было показано, как их производительность по сравнению с нормативной совокупностью, что позволяет избежать обратной связи, связанной с предвзятостью ответов на анкету.

 2.3. Дизайн тестов

Когнитивные тесты, включенные в это исследование (и еще три добавленных недавно), можно посмотреть на https://gbit.cognitron.co.uk. Вкратце, основное исследование включало девять тестов, которые, как было известно на основании предыдущих анализов, являются надежными для разных устройств, чувствительны к интересующим нас параметрам, таким как возраст, пол и уровень образования, подходят для пожилых людей и пациентов с умеренными когнитивными или двигательными нарушениями. и не настолько сильно коррелированы, чтобы измерить только одну всеобъемлющую способность ( рис. 1 ). Более подробную информацию о тестовых проектах можно найти в дополнительной информации.

Рис. 1 Когнитивные тесты, включенные в большой британский тест на интеллект.

Показать подпись полностью

• Просмотр большого изображения
• Средство просмотра фигур
• Скачать изображение в высоком разрешении
• Скачать (PPT)

 2.4. Статистические методы

Все этапы обработки и анализа были выполнены в MATLAB компанией AH с помощью WT. Визуализация проводилась в R (v4.0.2) JMB и AJ. Шаги предварительной обработки были следующими. Участники в возрасте до 16 лет или не заполнившие расширенную анкету были исключены из анализа. Каждый тест был разработан для получения одного основного показателя эффективности, основанного на точности (подробности о тестах приведены ниже). Значения, превышающие 5 стандартных отклонений от среднего, были оценены по выигрышу. Мешающие переменные были исключены путем применения обобщенной линейной модели и перенаправления стандартизованных остатков для анализа относительно интересующих переменных. Этот двухэтапный подход был выбран потому, что он использует очень большие данные при учете широко применимых мешающих переменных, таких как возраст, при этом гарантируя, что модель, применяемая для изучения интересующих эффектов, имела минимально возможную сложность, тем самым снижая любую склонность к переобучению при сравнении между меньшие подгруппы. Неприятными переменными были возраст, пол, расовая принадлежность, пол, руки, родной язык (английский по сравнению с другим), страна проживания (Великобритания по сравнению с другими), уровень образования, профессиональный статус и годовой доход. Носители английского языка, проживающие за пределами Великобритании, были исключены при редактировании статьи на основании отзывов рецензентов. Возраст в годах был взят в модели до третьего порядка, чтобы точно соответствовать нелинейным кривым возраста, характерным для тестов.

Общий итоговый балл, баллы по компонентам и девять баллов по отдельным тестам с исключенными мешающими переменными были взяты для анализа с помощью общего линейного моделирования. Первый анализ изучал различия в баллах относительно людей, которые не болели, и тех, кто сообщил, что, по их мнению, выздоровел от болезни COVID-19. Они были подразделены по приблизительной шкале тяжести на (i) тех, у кого не было проблем с дыханием, (ii) тех, у кого были проблемы с дыханием, но не получали медицинской помощи, (iii) тех, у кого были проблемы с дыханием и которые получали медицинскую помощь на дому, ( iv) тех, кого доставили в больницу, но не поставили на ИВЛ, и (v) тех, кто был оснащен вентилятором. Затем были запущены дополнительные модели, сфокусированные на итоговом балле, чтобы проверить, имел ли наблюдаемый дефицит основу другие факторы.

 2.5. Роль источника финансирования

Спонсор исследования не участвовал в разработке исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации или написании отчета. Все авторы имели полный доступ ко всем данным в рамках исследования. Ответственность за решение о подаче публикации для публикации была окончательно принята за автором-корреспондентом.

Результаты

Из 86 285 человек, заполнивших расширенную анкету, 81 337 человек соответствовали критериям отбора и имели полные данные. Они охватили широкую демографическую группу (средний возраст 46,75 года, 15,73 стандартного отклонения), в том числе представленность среди разных социально-демографических и этнических групп ( Таблица 1 ). 93% из этих респондентов указали, что их страна проживания находится в Великобритании. На момент завершения расширенного опроса и когнитивных тестов в общей сложности 12689 человек указали, что они подозревали, что они перенесли COVID-19 с различной степенью респираторной тяжести ( таблица 2 ).

Таблица 1 Группы в когорте Great British Intelligence Test с разбивкой по тем, кто решил заполнить расширенный вопросник (май-декабрь 2020 г.), и остальной когорте (январь-декабрь 2020 г.).

	СЧИТАТЬ		ПРОПОРЦИЯ
	Расширенная анкета	Предпандемия	Расширенная анкета	Предпандемия
ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО	81 337	269 ​​264	81 337	269 ​​264
Возраст - средний	46,7	42,8	46,7	42,8
Возраст - SD	15,7	15.5	15,7	15.5
Секс
Женский	44 826	117 757	0,551	0,437
Мужской	36 160	148 755	0,445	0,552
Другой	351	2752	0,004	0,010
Ручка
Симметричный	2078	7183	0,026	0,027
Левый	8765	29 790	0,108	0,111
Правильно	70 494	232 291	0,867	0,863
Этническая принадлежность
Американский латиноамериканец	327	7820	0,004	0,029
Восточная Азия	750	10 637	0,009	0,040
Индия, Южная Азия или Юго-Восточная Азия	1995 г.	10 275	0,025	0,038
Смешанная этническая принадлежность	1815 г.	7155	0,022	0,027
Северная Африка	111	683	0,001	0,003
Ром, синти или бедуины	50	403	0,001	0,001
Африканцы к югу от Сахары или афроамериканцы	243	1595	0,003	0,006
Неизвестный	834	3514	0,010	0,013
Западно-Центральная Азия	212	925	0,003	0,003
Белый европеец или североамериканец	75 000	226 257	0,922	0,840
Education level
01 No schooling	94	673	0.001	0.002
02 Primary/Elementary school	1553	6213	0.019	0.023
03 Secondary school/High school diploma	28,827	84,860	0.354	0.315
04 University degree	47,486	154,656	0.584	0.574
05 PhD	3294	12,706	0.040	0.047
Unknown	83	10,156	0.001	0.038
First Language
English	77,560	254,673	0.954	0.946
Other	3777	14,591	0.046	0.054
Country of residence
UK	75,910	249,061	0.933	0.925
Other	5427	20,203	0.067	0.075
Occupational status
Disabled/Not applicable/Shielded employment	845	2579	0.010	0.010
Homemaker	2575	8045	0.032	0.030
Retired	16,045	35,306	0.197	0.131
Student	6285	20,268	0.077	0.075
Unemployed/Looking for work	2500	6938	0.031	0.026
Worker	52,740	184,618	0.648	0.686
Unknown	347	11,510	0.004	0.043
Yearly Earnings
notworking	28,597	84,646	0.352	0.314
prefer not to say	1859	5406	0.023	0.020
£0–10K	834	6211	0.010	0.023
£10–20K	8501	19,592	0.105	0.073
£20–30K	10,975	32,709	0.135	0.121
£30–40K	9885	33,556	0.122	0.125
£40–50K	6929	25,695	0.085	0.095
£50–60K	4145	17,228	0.051	0.064
£60–70K	2447	10 495	0,030	0,039
70–80 тыс. Фунтов стерлингов	1782	7276	0,022	0,027
80–90 000 фунтов стерлингов	1110	5448	0,014	0,020
90–100 000 фунтов стерлингов	1078	5939	0,013	0,022
> 100 тыс.	3195	15 063	0,039	0,056

• Открыть таблицу в новой вкладке

Таблица 2 Социально-демографические данные большой когорты британских тестировщиков интеллекта, заполнивших расширенный вопросник с разбивкой по респираторной тяжести. Если не указано иное, значения представляют собой долю от общего количества по степени серьезности.

Группа	Не болен	Заболел без респираторных симптомов	Нет помощи по дому	Помощь на дому	Госпитализирован Без ИВЛ	Госпитализирован + Вентилятор
ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО	68 648	8938	3386	173	148	44 год
Возраст средний годы	47,3	43,7	43,4	43,7	45,0	41,0
Возраст SD лет	15,9	14,9	13,9	12.2	13,9	14,9
Секс
Женский	0,552	0,527	0,582	0,653	0,649	0,227
Мужской	0,443	0,468	0,411	0,335	0,351	0,705
Другой	0,004	0,005	0,007	0,012	0,000	0,068
Ручка
Симметричный	0,024	0,029	0,042	0,040	0,061	0,068
Левый	0,108	0,107	0,100	0,087	0,095	0,136
Правильно	0,867	0.865	0.859	0.873	0.845	0.795
Ethnicity
American Hispanic	0.004	0.005	0.002	0.012	0.000	0.000
East Asian	0.009	0.011	0.008	0.006	0.020	0.068
Indian, South Asian/ South-East Asian	0.024	0.032	0.022	0.058	0.020	0.114
Mixed ethnicity	0.021	0.032	0.031	0.035	0.020	0.023
North African	0.001	0.001	0.002	0.000	0.000	0.023
Rom, Sinti or Bedouin	0.001	0.000	0.001	0.006	0.007	0.000
Sub-Saharan African or Afro American	0.003	0.005	0.002	0.006	0.007	0.023
Unknown	0.010	0.012	0.013	0.023	0.027	0.045
West-central Asian	0.002	0.003	0.004	0.006	0.000	0.000
White European or North American	0.926	0.899	0.915	0.850	0.899	0.705
Education level
No schooling	0.001	0.001	0.001	0.006	0.000	0.023
Primary/Elementary school	0.020	0.013	0.020	0.012	0.027	0.068
Secondary school/High school diploma	0.360	0.318	0.343	0.312	0.399	0.182
University degree	0.578	0.624	0.593	0.618	0.541	0.636
PhD	0.040	0.043	0.043	0.052	0.034	0.045
Other	0.001	0.001	0.000	0.000	0.000	0.045
First Language
English	0.956	0.935	0.954	0.890	0.966	0.909
Other	0.044	0.065	0.046	0.110	0.034	0.091
Country of residence
UK	0.932	0.938	0.945	0.925	0.912	0.841
Other	0.068	0.062	0.055	0.075	0.088	0.159
Occupational status
Disabled/ Shielded	0.010	0.009	0.020	0.058	0.020	0.000
Homemaker	0.031	0.031	0.039	0.046	0.061	0.000
Retired	0.211	0.130	0.103	0.092	0.128	0.091
Student	0.075	0.092	0.076	0.058	0.047	0.091
Unemployed/Looking for work	0.030	0.033	0.038	0.046	0.027	0.045
Worker	0.638	0.700	0.722	0.699	0.716	0.705
Unknown	0.004	0.005	0.002	0.000	0.000	0.068
Yearly Earnings
notworking	0.362	0.300	0.278	0.301	0.284	0.295
prefer not to say	0.023	0.021	0.019	0.029	0.054	0.023
£0–10K	0.010	0.009	0.012	0.017	0.020	0.000
£10–20K	0.105	0.096	0.115	0.121	0.169	0.023
£20–30K	0.133	0.139	0.157	0.127	0.142	0.114
£30–40K	0.119	0.133	0.139	0.116	0.122	0.227
£40–50K	0.083	0.097	0.095	0.075	0.068	0.000
£50–60K	0.049	0.060	0.056	0.098	0.027	0.136
£60–70K	0.030	0.033	0.027	0.040	0.020	0.023
£70–80K	0.021	0.025	0.024	0.029	0.020	0.045
£80–90K	0.013	0.018	0.012	0.000	0.034	0.000
£90–100K	0.013	0.016	0.017	0.023	0.014	0.023
>100K	0.037	0.052	0.051	0.023	0.027	0.091
Positive COVID-19 biological test
No/awaiting results	1.000	0.976	0.970	0.919	0.851	0.136
Yes	0.000	0.024	0.030	0.081	0.149	0.864
Residual symptom rates
No	1.000	0.962	0.942	0.908	0.878	0.159
Yes	0.000	0.038	0.058	0.092	0.122	0.841
Pre-existing conditions affecting immune system
Weakened immune system (e.g., HIV/aids, medicines such as steroid tablets or chemotherapy).	0.025	0.018	0.026	0.064	0.054	0.000
Chronic kidney disease	0.007	0.005	0.005	0.012	0.027	0.136
Diabetes	0.034	0.027	0.035	0.046	0.047	0.045
Сердечное заболевание	0,026	0,019	0,022	0,029	0,074	0,023
Повышенное артериальное давление	0,011	0,012	0,013	0,035	0,027	0,000
Нерегулярное сердцебиение, фибрилляция предсердий	0,003	0,003	0,006	0,006	0,000	0,000
Заболевания печени, например, гепатит.	0,004	0,005	0,006	0,006	0,027	0,091
Заболевания легких, например, астма.	0,097	0,071	0,212	0,295	0,324	0,409
Проблемы с селезенкой, например серповидноклеточная анемия.	0,002	0,002	0,002	0,000	0,020	0,000
Психиатрические состояния
Беспокойство	0,126	0,142	0,209	0,318	0,264	0,136
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью	0,005	0,007	0,012	0,000	0,034	0,068
Биполярный	0,004	0,006	0,011	0,006	0,007	0,023
Депрессия	0,126	0,140	0,216	0,382	0,243	0,341
Обсессивно-компульсивное расстройство	0,010	0,014	0,017	0,052	0,054	0,045
Другой	0,013	0,018	0,035	0,064	0,054	0,000

• Открыть таблицу в новой вкладке

Глобальные когнитивные баллы были получены путем взятия первого неизмененного главного компонента во всех тестах, за исключением эмоциональной дискриминации, которая была исключена из-за низкой общности с когнитивными задачами ( таблицы 3 и S3).

Таблица 3 Средние итоговые баллы по задачам для участников, включенных в исследование ( n  = 81 337), и нагрузки по задачам для глобального композитного материала. Обратите внимание, что достигнутые средние показатели диапазона цифр и пространственного диапазона совпадают со средними показателями по предыдущим отчетам в соответствии с репрезентативным характером набора данных. SD = стандартное отклонение.

Необработанные результаты заданий по населению	Глобальная загрузка компонентов
Задача	Иметь в виду	SD	Максимум	Глобальная когнитивная оценка
Размах цифр	7,04	1,51	15	0,38
Определения редких слов	16,89	2,65	21 год	0,45
Аналогичное рассуждение	24,79	10,82	89	0,63
Обнаружение цели	56,89	11,68	90	0,24
2D мысленные вращения	26,87	8,13	70	0,35
Пространственный диапазон	6,07	1,21	12	0,37
Блокировать перестановку	11.15	2,90	15	0,38
Башня Лондона	6,72	2,44	10	0,39
Столкнуться с эмоциональной дискриминацией	42,91	3,30	50	NA

• Открыть таблицу в новой вкладке

Обобщенное линейное моделирование (GLM) применялось для определения того, коррелируются ли глобальные когнитивные показатели с тяжестью респираторных симптомов COVID-19 после факторинга, возраста, пола, принадлежности руки, первого языка, уровня образования, страны проживания, профессионального статуса и заработка. Одновыборочный тест Колмогорова-Смирнова не смог отвергнуть нулевую гипотезу о том, что глобальная оценка, которая была целевой переменной, была нормально распределена (статистика KS = 0,0039, p  = 0,1786), а тест Бартлетта не смог отклонить нулевую гипотезу о том, что глобальные оценки для группы с разными респираторными симптомами происходили из нормального распределения с одинаковой дисперсией (статистика Бартлетта 4,42, p  = 0,49). Был значительный основной эффект (F (5,81,331) = 9,6867 p = 2,915e-09), с возрастающей степенью когнитивной недостаточности по сравнению с контрольной группой, зависящей от уровня полученной медицинской помощи при респираторных симптомах COVID-19 ( рис. 2 а-таблица S4). У пациентов, которые были госпитализированы, наблюдались существенные масштабные глобальные нарушения работоспособности в зависимости от того, были ли они (-0,47 стандартных отклонений (SD) N  = 44) или не были (-0,26 SDs N  = 148) помещены на вентилятор. Те, кто оставался дома (то есть без стационарной поддержки), продемонстрировали небольшой статистически значимый глобальный дефицит работоспособности (помощь дома при респираторных затруднениях -0,13 SD N  = 173; без медицинской помощи, но с респираторными проблемами -0.07 SDs N  = 3386; больные без респираторных заболеваний. −0,04 SDN  = 8 938).

Рис. 2 . Когнитивные нарушения у людей с подозреваемым и подтвержденным заболеванием COVID-19.

Hide caption

А | Люди, которые сообщили, что выздоровели от COVID-19, показали худшие результаты в глобальном масштабе. Масштабы этого дефицита увеличивались с увеличением уровня лечения респираторных заболеваний. B | У лиц, не получивших медицинской помощи, масштаб этого дефицита был больше в биологически подтвержденных случаях по сравнению с предполагаемыми случаями COVID-19. Планки погрешностей сообщают о стандартной ошибке.

• Просмотр большого изображения
• Средство просмотра фигур
• Скачать изображение в высоком разрешении
• Скачать (PPT)

GLM был переоценен, включая подтверждение COVID-19 биологическим тестом в качестве основного эффекта (Таблица S5a). Пропорционально количеству подтвержденных случаев в Великобритании, когда была собрана основная масса данных, 386 человек сообщили о положительном биологическом тесте, включая 86% подгруппы госпитализированных с аппаратом ИВЛ. Были отмечены значимые основные эффекты положительного теста (F (1,81,326) = 12,487 p  = 0,0004 оценка = -0,19SDs) и респираторной тяжести (F (5,81,326) = 6,7 p  = 3,165e-06). Интересно, однако, что взаимодействие было незначительным (F (4,81,326) = 0,81 p = 0,51), что указывает на возможный дефицит для легких случаев, которые были биоположительными на COVID-19. Еще один GLM, ограниченный теми, кто не сообщил о проблемах с дыханием (биопозитивные = 212 против подозреваемых = 8,726), подтвердил это ( рис. 2b, таблица S5b) с значительно большим глобальным дефицитом показателей для биопозитивных случаев ( t = -2,592 p  = 0,0048 (односторонняя) оценка = -0,18 SDs). Повторение анализа для людей, которые сообщили о том, что оставались дома с затрудненным дыханием ( биопозитивные = 100 подозреваемых = 3286), выявило аналогичный масштабный дефицит ( t = -2,25 p = 0,012 (односторонняя) оценка = -0,23 SDs). Более значительная взаимосвязь была очевидна среди пациентов, которые попали в больницу, но не были подключены к аппарату искусственной вентиляции легких ( биоположительные = 22 против предполагаемых = 126, t = -1,7923, p  = 0,0375 (односторонняя) оценка = -0,41 SDs).

Общая проблема в исследованиях COVID-19 заключается в том, что различия между людьми, которые болели и не болели, могут быть связаны с преморбидными различиями. Чтобы решить эту проблему, была обучена линейная модель на более широком независимом наборе данных GBIT ( N  = 269 264) для прогнозирования общих когнитивных функций на основе возраста (до третьего порядка), пола, руки, этнической принадлежности, первого языка, страны проживания, профессии. статус и заработок. Прогнозируемая и наблюдаемая общая производительность коррелировала по существу r  = 0,53), обеспечивая косвенную оценку преморбидного интеллекта, сопоставимую с результатами обычных явных тестов, таких как Национальный тест чтения для взрослых [

[26]

]. Регрессия той же линейной модели с тяжестью респираторных заболеваний в качестве предиктора показала, что у людей, которые были больны, в среднем ожидается, что когнитивные способности будут незначительно выше, а не ниже (Таблица S6). Эта взаимосвязь не зависела просто линейно от тяжести симптомов. Кроме того, когда в конце декабря 2020 года был развернут дополнительный опросник, 275 респондентов указали, что впоследствии они заболели COVID-19 и получили положительный биологический тест. Их исходные глобальные когнитивные показатели существенно не отличались от 7522 респондентов, которые не болели ( t  = 0,7151, p = 0,4745 оценка = 0,0531 SDs). Взятые вместе, эти результаты показывают, что когнитивные нарушения, обнаруженные у выживших после COVID-19, вряд ли отражают преморбидные различия.

Одна из возможностей заключалась в том, что наблюдаемый когнитивный дефицит связан с продолжающимися симптомами инфекции COVID-19, например, с высокой температурой или респираторными проблемами. 4,8% участников, которые были больны, сообщили о наличии остаточных симптомов, в том числе 84,1% из группы искусственной вентиляции легких, 12,2% госпитализированы, 9,2% получали помощь дома, 5,8% не получали помощи и 3,8% не получали респираторных заболеваний. Примечательно, что 24,4% участников, у которых были положительные биологические тесты, сообщили о стойких симптомах болезни по сравнению с 4,2%, у которых их не было. Когда отчет об остаточных симптомах COVID-19 был включен в GLM (таблица S7), основной эффект тяжести респираторных заболеваний не уменьшился (F (5, 81 287) = 8,2422 p  = 8,54E-08). Основной эффект резидуальных симптомов формально был незначительным и имел небольшую величину эффекта (F (1, 81 287) = 1,0633 p = 0,302 оценка = -0,0440 SD).

Мы также исследовали, существует ли связь между когнитивными функциями и временем с момента появления симптомов (рис. S1) среди биоподтвержденных случаев, которые не сообщали об остаточных симптомах. В этой подгруппе среднее время от появления симптомов составляло 1,96 месяца +/- 1,65 SDs с верхним пределом 9 месяцев. Анализ этой подгруппы в зависимости от времени с момента появления симптомов в качестве предиктора не показал значимой корреляции (F (1,290) = 0,222 p  = 0,638). Кроме того, расширение анализа включает тех, кто не был биологически подтвержден (среднее время = 2,4610, стандартное отклонение = 1,3481, макс = 11), также не показал значимой связи между временем и величиной наблюдаемого дефицита (F (1,12078) = 2,1196 р  = 0,14545).

Другая возможность заключалась в том, что наблюдаемый когнитивный дефицит имел основу в ранее существовавших условиях. Когда GLM оценивался с дополнительными предикторами для распространенных ранее существовавших состояний и 12 пунктами самооценки настроения, охватывающими такие аспекты, как депрессия, беспокойство, бессонница, усталость (таблица S8), ряд из них показал ожидаемую связь со снижением когнитивных функций. Однако статистическая значимость и масштаб основного эффекта респираторной тяжести остались примерно такими же (F (5, 81,304) = 9,3355 p  = 6,65E-09). Кроме того, величина эффекта для госпитализированных была значительной по сравнению с другими исследованными состояниями.

Наконец, когнитивные нарушения были исследованы более детально. Анализ итоговых баллов отдельных тестов ( таблицы 4 и S9a) выявил широкий, но непостоянный профиль дефицита в когнитивных областях. Была очевидна закономерность, согласно которой более крупные ассоциации предназначались для более сложных задач, требующих рассуждений, планирования и решения проблем, таких как словесные аналогии, блоки и лондонский Тауэр, в отличие от более основных функций рабочей памяти, таких как размах цифр и пространственный размах или эмоциональная дискриминация. Анализ медианного времени ответа на индивидуальную задачу также показал значительное замедление ответов ( Таблица 4).), особенно в вентилируемой группе (Таблица S9a). Дальнейший анализ био-подтвержденных случаев выявил более широкий набор тестов, чувствительных к болезни COVID-19 в диапазоне малых и средних размеров эффекта (таблица S9b).

Таблица 4 . Доменная чувствительность когнитивных нарушений, связанных с COVID-19.

	Симптомы без респираторных симптомов	Респираторные симптомы / нет помощи по дому	Респираторные симптомы / помощь на дому	Госпитализирован / без ИВЛ	Госпитализирован / на ИВЛ
ТОЧНОСТЬ
Словесные аналогии	-0,017	-0,047	-0,050	-0,358	-0,433
Башня Лондона	-0,023	-0,040	-0,049	-0,145	-0,363
Обнаружение цели	-0,010	-0,024	-0,133	-0,158	-0,318
Определения слов	0,009	-0,040	-0,097	-0,099	-0,317
Блоки	-0,037	-0,006	0,043	-0,087	-0,310
2D-манипуляции	-0,034	-0,044	-0,152	-0,213	-0,210
Пространственный диапазон	-0,037	-0,056	-0,144	0,009	0,076
Эмоциональная дискриминация	0,043	-0,019	-0,053	-0,134	0,113
Размах цифр	0,013	-0,013	-0,036	0,077	0,136
ВРЕМЯ ОТКЛИКА
Словесные аналогии	0,051	0,032	-0,044	0,104	0,526
Блоки	0,049	0,005	0,039	0,095	0,324
Пространственный диапазон	0,006	-0,019	0,012	0,021	0,277
Размах цифр	0,026	0,031	0,078	0,050	0,219
2D-манипуляции	0,027	0,019	0,093	0,176	0,192
Эмоциональная дискриминация	0,029	0,039	0,040	-0,001	0,067
Обнаружение цели	-0,006	-0,004	0,025	0,066	-0,001
Башня Лондона	0,040	0,019	0,054	-0,056	-0,046

Верхний | Величина эффекта когнитивного дефицита существенно различалась по результатам девяти сводных баллов. Высшие когнитивные функции, такие как рассуждение, планирование и избирательное внимание, показали наибольший дефицит точности. Нижняя | Также были очевидны более низкие задержки времени отклика.

• Открыть таблицу в новой вкладке

Обсуждение

Наш анализ предоставляет сходные доказательства в поддержку гипотезы о том, что инфекция COVID-19 связана с когнитивными нарушениями, которые сохраняются в фазе выздоровления. Наблюдаемые дефициты варьировались по масштабу в зависимости от тяжести респираторных симптомов, связаны с положительным биологическим подтверждением наличия вируса даже среди более легких случаев, не могли быть объяснены различиями в возрасте, образовании или других демографических и социально-экономических переменных, оставались у тех, у кого не было других остаточные симптомы и были более масштабными, чем обычные ранее существовавшие состояния, которые связаны с восприимчивостью к вирусу и когнитивными проблемами.

Масштабы наблюдаемого дефицита не были незначительными; снижение глобального сводного балла на 0,47 SD для подгруппы госпитализированных с аппаратом ИВЛ было больше, чем среднее 10-летнее снижение глобальной производительности в возрасте от 20 до 70 лет в этом наборе данных. Это было больше, чем средний дефицит у 480 человек, которые указали, что они ранее перенесли инсульт (-0,24SDs), и у 998 человек, которые сообщили о нарушениях обучаемости (-0,38SDs). Для сравнения, в классическом тесте интеллекта 0,47 SD соответствует 7-балльной разнице в IQ.

Что касается когнитивного профиля, примененная батарея оценок включала тесты, которые были разработаны, чтобы позволить исследовать вариативность в различных аспектах познания в очень широком масштабе в общей популяции. Дефицит повлиял на несколько тестов, но в разной степени. При обследовании всего населения недостатки были наиболее выражены для парадигм, которые затрагивали когнитивные функции, такие как рассуждение, решение проблем, пространственное планирование и обнаружение целей, в то время как тесты более простых функций, таких как объем рабочей памяти, а также обработка эмоций, не проводились. Эти результаты согласуются с сообщениями о длительном COVID, когда «мозговой туман», проблемы с концентрацией внимания и трудности с поиском правильных слов являются обычным явлением. Примечательно, что этот профиль нельзя объяснить различиями в общей чувствительности наших тестов; например, Показатели пространственного и цифрового диапазона показывают устойчивые возрастные различия. Напротив, выздоровление от инфекции COVID-19 может быть связано с особенно выраженными проблемами в аспектах высшей когнитивной или «исполнительной» функции - наблюдение, которое согласуется с предварительными сообщениями о исполнительной дисфункции у некоторых пациентов при выписке из больницы [

[17]

], а также предыдущие исследования пациентов с ИВЛ с синдромом острого респираторного дистресс-синдрома перед пандемией [

[19]

]. Однако следует отметить, что, когда анализ индивидуальных результатов тестов ограничивался людьми, у которых были положительные биологические тесты, профиль в более легких случаях, не госпитализированных, расширялся до пространственного диапазона.Важно проявлять осторожность при выводе нейробиологической или психологической основы наблюдаемого дефицита без данных изображений мозга, хотя было показано, что используемые здесь оценочные задачи сопоставляются с различными сетями в человеческом мозгу с точки зрения нормальной функциональной активности и связности. как структурное повреждение сети [

27

, 

28 год

, 

29

]. Спекулятивно, мы полагаем, что, вероятно, будет несколько факторов, способствующих этому. Например, предыдущие исследования с участием госпитализированных пациентов с респираторными заболеваниями не только демонстрируют объективные и субъективные когнитивные дефициты, но и предполагают, что они сохранятся у некоторых через 5 лет наблюдения [

[19]

]. Следовательно, наблюдение постинфекционных дефицитов в подгруппе, которым была поставлена ​​искусственная вентиляция легких, не было совершенно неожиданным. И наоборот, масштабы дефицита у пациентов, которым не была установлена ​​искусственная вентиляция легких, особенно у тех, кто оставался дома, были неожиданными, учитывая ограниченность литературы по другим респираторным заболеваниям, таким как простуда [

[30]

] Хотя эти дефициты в среднем были небольшими для тех, кто оставался дома, они были более значительными для людей, получивших положительное подтверждение инфекции COVID-19. Следствием этого является то, что когнитивные нарушения, связанные с другими респираторными заболеваниями, которые ошибочно диагностированы как COVID-19, скорее всего, будут незначительными. Одна из возможностей состоит в том, что этот дефицит в более легких биоподтвержденных случаях может отражать последствия более низкой степени тяжести менее тяжелой гипоксии. Наблюдаемая корреляция с тяжестью респираторных симптомов полностью согласуется с этой точкой зрения; однако, как отмечалось во введении, были сообщения о случаях других форм неврологического повреждения у выживших после COVID-19, в том числе некоторых, для которых такое повреждение было первым обнаруженным симптомом [

[7]

]. Соответственно, в текущем исследовании биопозитивные пациенты, которые сообщили о болезни, но остались дома, показали когнитивный дефицит величиной 0,23 SD. Исходя из этого, мы предлагаем своевременную задачу - связать наблюдаемый здесь многомерный профиль когнитивных дефицитов с маркерами визуализации, которые могут подтвердить и дифференцировать лежащие в основе психологические и невропатологические последствия COVID-19.

Важным фактором при проведении любого межгруппового исследования является необъективная выборка. Важно отметить, что в рекламных материалах нашего исследования COVID-19 не упоминается. Вместо этого мы повысили популярность благодаря документальному фильму BBC2 Horizon и новостным статьям, в которых говорилось, что люди могут пройти бесплатное онлайн-тестирование, чтобы определить свои самые сильные когнитивные способности. Это смягчило предвзятый набор людей, подозревавших, что COVID-19 повлиял на их когнитивные способности. Включение пост-оценки анкеты также снизило вероятность того, что вопросы анкеты будут искажать ожидания плохой самооценки из-за COVID-19.

Также следует учитывать обычные ограничения, касающиеся выводов о причине и следствии из перекрестных исследований [

[6]

,

[31]

]. Большая и социально-экономически разнообразная природа когорты позволила нам включить в наш анализ многие потенциально мешающие переменные, что в некоторой степени снижает вероятность того, что наблюдаемые различия присутствовали до болезни. Преморбидные оценки также показывают, что у тех, кто был болен, когнитивные способности до болезни были несколько выше, а не ниже. Тем не менее, лонгитюдные исследования, включая последующее наблюдение этой когорты, должны дополнительно подтвердить когнитивное воздействие инфекции COVID-19 и определить дефицит продолжительности жизни в зависимости от тяжести респираторных симптомов. Еще одно соображение заключается в том, что наши результаты основаны на самооценке, поскольку у нас нет доступа к историям болезни участников.

Перекрестное сравнение с когортами, набранными в больнице, даст дополнительное подтверждение с использованием тех же когнитивных тестов, о которых здесь сообщается. Это исследование не ставило своей целью определить биологическую основу ассоциации когнитивного дефицита COVID-19 с точки зрения нервных систем или психологических механизмов, а просто подтвердить, существует ли такая связь. Необходима дальнейшая работа, чтобы связать дефицит с первопричинами, например, неврологическими изменениями, утомляемостью и апатией. Соответственно, будущие исследования должны также изучить роль предположительно защитных факторов населения, таких как когнитивный резерв. Наблюдение за существенными ассоциациями, о которых здесь сообщается, может служить руководством для аккумуляторов оценок, применяемых в таких исследованиях. Более полное понимание заметного дефицита, который, как показывает наше исследование, позволит лучше подготовиться к решению проблем восстановления после пандемии.

Финансирование

AH поддерживается Исследовательским и технологическим центром британского института деменции и Центром биомедицинских исследований Имперского колледжа Лондона. WT поддерживается Центром подготовки докторов наук в области нейротехнологий EPSRC. SRC финансируется стипендиатом Wellcome Trust Clinical Fellowship 110 049 / Z / 15 / Z. JMB поддерживается Советом по медицинским исследованиям (MR / N013700 / 1). MAM, SCRW и PJH частично поддерживаются Центром биомедицинских исследований Национального института медицинских исследований (NIHR) в Южном Лондоне и Фондом Maudsley NHS Foundation Trust и Королевским колледжем Лондона.

Заявление о конкурирующих интересах

Доктор Хэмпшир сообщает о грантах Британского института исследования деменции, помимо представленной работы, и является со-директором и владельцем H2CD Ltd, а также владельцем и директором Future Cognition Ltd, которые поддерживают онлайн-исследования и разрабатывают программное обеспечение для когнитивной оценки соответственно. Доктор Хеллиер сообщает о личных гонорарах от H2CD Ltd, помимо представленных работ. Доктор Чемберлен сообщает о грантах от Wellcome, личных гонорарах от Elsevier, личных гонорарах от Prometis (не текущих), помимо представленных работ. Доктор Грант сообщает о грантах от Otsuka, грантах от Biohaven, грантах от Avanir, помимо представленных работ. Доктор Патрик сообщает о грантах от H Lundbeck A / S, нефинансовой поддержке от Astra Zeneca, нефинансовой поддержке от Janssen, помимо представленных работ. Доктор Мехта сообщает о грантах от H Lundbeck A / S, нефинансовой поддержке от Astra Zeneca, нефинансовая поддержка от Janssen, помимо представленных работ. Доктору Уильямсу нечего раскрывать. Доктору Мазибуко нечего раскрывать. Доктору Джолли нечего раскрывать. Мистеру Трендеру нечего заявлять. Доктору Барнби нечего раскрывать.