Антителозависимое усиление инфекции или чем может быть опасна вакцинация от вируса

АЗУИ может произойти во время повторной инфекции или инфекции после вакцинации. При этом с вирусом взаимодействуют антитела, которые не являются нейтрализующими, то есть не препятствуют проникновению вируса в клетку, или препятствуют, но недостаточно эффективно. Вирус, связанный с таким антителом, проникает в клетки иммунной системы, которые экспрессируют рецепторы для Fc-участка (макрофаги, моноциты или дендритные клетки), и размножается в них.

Это достаточно редкое явление описано, например, для лихорадки денге. Она коварна тем, что повторные инфекции могут протекать тяжелее первой, если человек инфицирован вирусом другого серотипа. Тот же эффект возможен после вакцинации, как показал скандал 2015–2017 года с вакциной Dengvaxia, разработанной компанией Sanofi. Вакцину применяли в странах Тихоокеанского региона, в том числе на Филиппинах, и она, возможно, стала причиной тяжелых болезней и смертей многих людей. Иммунизация детей в возрасте 2-8 лет, ранее не инфицированных, коррелировала с более низким риском тяжелого заболевания в течение двух лет, но на третий год частота госпитализаций у вакцинированных была выше, чем у получавших плацебо.

Не установлено, было ли причиной различие между серотипами вируса или связанное с вакциной усиление иммунного ответа, но исключить второй вариант не удалось. Инцидент вызвал кризис доверия к вакцинам на Филиппинах. Тем не менее Dengvaxia в настоящее время рекомендуется серопозитивным по денге лицам старше 9 лет, проживающих в регионах, где болезнь распространена.

Авторы обзора проанализировали данные о вакцинозависимом усилении других вирусных инфекций. АЗУИ наблюдалось в 1960-х годах у детей, которым вводили инактивированные формалином цельновирусные вакцины против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и вируса кори. В случае РСВ общая заболеваемость не увеличилась, но выросла частота госпитализаций среди тех, кто заболел. Риск повышался только для младенцев и детей младше двух лет; двое детей до года умерло. Детальные характеристики иммунного ответа не изучались, но смерть детей, по-видимому, была связана с активацией системы комплемента. В случае противокоревой инактивированной вакцины у некоторых детей развилась атипичная корь с высокой температурой и пневмонией. При использовании живой аттенуированной вакцины такого не наблюдалось.

Вирус гриппа — возможно, самое распространенное респираторное заболевание, для борьбы с которым применяют массовую вакцинацию. Несмотря на высокое антигенное разнообразие и распространенность вирусов гриппа, корреляции между более тяжелыми заболеваниями и предсуществующим иммунитетом для гриппа не наблюдал никто. То же относится к ротавирусам и вирусам парагриппа.

Отдельно авторы рассмотрели данные по коронавирусам человека и животных. Исследования in vitro показали возможность АЗУИ при заражении клеток в культуре вирусом ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV или коронавирусом инфекционного перитонита кошек.

Для SARS-CoV-1 и MERS-CoV признаки иммунопатологии при реинфекции или инфекции после вакцинации были обнаружены на животных моделях. Однако неочевидно, что эти явления вызваны именно АЗУИ. Результаты по клеточному иммунитету, полученные в разных экспериментах, противоречат друг другу, отмечают авторы: факты указывают как на защитные, так и на усиливающие инфекцию свойства Th2-клеточных ответов, а также на возможность патогенных механизмов, производных Th17.

Что касается исследований на людях, КИ, участники которого были экспериментально дважды инфицированы с интервалом в один год безопасным сезонным коронавирусом 229E, не показало усиления заболевания, напротив, во второй раз продолжительность симптомов уменьшилась. Также пока нет доказательств, что предсуществующий иммунитет к другим коронавирусам может ухудшать течение COVID-19. Недавно сообщалось о более тяжелом течении повторного заболевания у человека, однако неизвестно, каким был иммунный ответ после первой инфекции и какие дозы вируса человек получил в первый и второй разы (подробнее на PCR.news).

Для SARS-CoV-2 ни на одной животной модели не удалось показать АЗУИ. Например, в двух исследованиях макаки были устойчивы к повторной инфекции SARS-CoV-2, и не было никаких доказательств усиления заболевания при реинфекции. О таких явлениях не сообщается ни в одной публикации о КИ вакцин-лидеров или других вакцин на тех же платформах. Например, более года наблюдали за состоянием здоровья 24 участников испытаний вакцины против MERS на платформе ChAdOx1 (это тот же аденовирус шимпанзе, который используется в вакцине против SARS-CoV-2 от AstraZeneca), и не отметили подобных осложнений. Правда, исследования проводили в Великобритании, где невелика вероятность заразиться MERS. Два случая воспалительного неврологического заболевания у участников КИ AstraZeneca не удалось однозначно связать с вакциной. Не наблюдалось явлений, похожих на АЗУИ, и в клинических исследованиях реконвалесцентной плазмы как средства против COVID-19.

Итак, на сегодня нет убедительных доказательств АЗУИ SARS-CoV-2 у людей, переболевших дважды, получивших кандидатную вакцину или плазму выздоравливающих.

«Основную возможность определить, есть ли у кандидатной вакцны противу COVID-19 риск АЗУИ, предоставят рандомизированные плацебо-контролируемые КИ фазы 3, — пишут авторы. — Будет ли этот риск выявлен, и если да, то как скоро, зависит от трех важных факторов: (1) частоты АЗУИ, (2) временного интервала после вакцинации, когда может произойти АЗУИ, и (3) насколько четко заболевание на фоне АЗУИ будет отличаться от естественного заболевания аналогичной степени тяжести. В настоящее время неизвестно, существуют ли клинические маркеры, позволяющие отличить АЗУИ от естественного заболевания COVID-19».

Авторы напоминают, что фаза 3 должна включать до 30 тысяч человек, и чтобы оценить ее эффективность, необходимо достаточное число случаев заболевания среди вакцинированных и в группе плацебо (до 150). Крайне важно дождаться итогов длительного наблюдения за участниками (до 12 месяцев). Возможность АЗУИ будет иметь смысл рассматривать, если в вакцинированной группе вырастет частота и (или) тяжесть случаев. Обнадеживает, что беспрецедентное количество вакцин, находящихся в разработке, предоставит огромный объем клинических данных. Это позволит провести метаанализ, чтобы лучше понять иммунопатологию COVID-19.

Резюме: по имеющимся данным, антителозависимое усиление инфекции вряд ли станет серьезной проблемой вакцин против COVID-19. Беспокоиться об этом надо, но не больше, чем при разработке любой вакцины. Угрозу, если она есть, помогут выявить результаты фазы 3 и постлицензионный надзор.