Гексаметилентетрамин (кальцекс) и коронавирус

Цитата

Гексаметилентетрамин (C₆H₁₂N₄) впервые получен русским химиком А. М. Бутлеровым в 1859 году. При нагревании, в кислой среде и под влиянием фотонов света распадается на аммиак (азотистое соединение NH3) который является также конечным побочным продуктом метаболизма аминокислот в организме и на молекулярный формальдегид (CH₂O). Внутренним источником формальдегида в организме являются продукты распада фолиевой кислоты, витамина В9 (от 0,6 миллиграмма CH₂O в литре крови).1

Гексаметилентетрамин (уротропин, кальцекс, methenamin и др.) в качестве лекарственного препарата зарегистрирован давно. И более, чем пол века используется в клинической практике при различных инфекционных заболеваниях, включая вирусные.

Во время Великой Отечественной войны в числе мер профилактики от инфекции рекомендовано САНУПР принимать препарат кальцекс (гексаметилентетрамин). (САНУПР - санитарное управление Красной Армии, образовано в 1939 году, Берёт начало в 1918 году из санитарного отдела РККА)

Противомикробное действие гексаметилентетрамина основано на его свойстве разлагаться в кислой среде с образованием формальдегида. В организме расщепление происходит в почках и под действием микросомальных фарментов печени, а также там, где имеется воспалительный процесс (развитие последнего сопровождается сдвигом реакции среды в кислую сторону).

Поскольку основным осложнением в развитии коронавирусной инфекции является пневмония, то, как было указано выше, гексаметилентетрамин распадется с выделением формальдегида в очагах воспаления, где среда окружающих тканей легкого – кислая!!! И, следовательно, уничтожит вирус!!!

Применяют гексаметилентетрамин при инфекционных процессах в мочевыводящих путях (циститах, пиелитах), а также при холециститах и холангитах, кожных аллергических заболеваниях (крапивница, полиморфная эритема и др.), заболеваниях глаз (иридоциклиты, кератиты и др.), менингите, энцефалите, арахноидите3;4. Для достижения лечебного эффекта при инфекциях мочевыводящих путей больным со щелочной реакцией мочи назначают вещества, сдвигающие реакцию мочи в кислую сторону, например, хлорид аммония.

Препарат назначают внутрь в капсулах, таблетках и растворах по 0,5—1 г на прием. Принимают несколько раз в день до еды (с целью предотвращения расщепления препарата в желудке). В случае необходимости гексаметилентетрамин назначают внутривенно. Для внутривенного введения раствор готовят асептически (не стерилизуют), вводят 5—10 мл 40% раствора.

Зачастую иридоциклиты, кератиты, менингиты, энцефалиты имеют вирусную природу. И крайне сложно себе представить, что в результате того, что это кислая «моча ударила в голову пациенту», где и произошло выделение активного формальдегида с терапевтическим эффектом!

Многочисленными исследованиями было доказано, что ферменты печени так же участвуют в высвобождении молекулярного формальдегида из гексаменилентетрамина (уротропина) который оказывает выраженный противовирусный и противобактериальный эффект.

Одним из самых грозных осложнений при каронавирусной инфекции является присоединение вторичной (госпитальной) инфекции, которая может закончиться сепсисом, но наличие гексаметилентетрамина (уротропина) в организме больного с высокой степенью вероятности не позволит развиться данному процессу.

Механизм противовирусного действия формальдегида

Если очень кратко суммировать мировой опыт изучения этого вопроса, то абсолютно доказано, что высвобожденный формальдегид реагирует с аминогруппами вируса, когда присоединение СНОН-групп вещества к аминогруппам пуринов и пиримидинов уничтожает как матричную активность нуклеиновых кислот вируса, так и их способность служить переносчиком информации, что приводит к инактивации вируса.

Тщательное изучение противовирусного действия формальдегида на РНК-содержащие вирусы опубликовано в многочисленных работах авторитетных мировых вирусологов.

Было доказано крайне выраженное противовирусное действие на РНК и ДНК-содержащие вирусы, и отсутствие токсического и мутагенного действия. Исходя из того, что формальдегид не денатурирует белки вирусов, то есть сохраняет антигены, иммунная система продолжает активно вырабатывать антитела против вирусов. Получается двойное воздействие на вирус (прямое и опосредованное). На этом основании формальдегид используют для приготовления идеальной вакцины из РНК-содержащих вирусов. В частности для приготовления вакцины Солка против полиомиелита.

Многолетними исследованиями сотрудников НИИ патологии кровообращения им. академика Е.Н. Мешалкина (г. Новосибирск) и далее в НИИ гипертермии доктором медицинских наук А.В. Суверневым и кандидатом медицинских наук Г.К. Глеймом было показано, что трипсинемия является такой же неспецифической реакцией организма на повреждение, как лейкоцитоз, гипертермия, гиперадреналинемия, гипергликемия, гипергормонемия и др.4

При переутомлении, длительной иммобилизации, общем перегреве и охлаждении, при механической травме, ожоге, кровопотере, асфиксии, эндотоксемии, вирусно-бактериальной инфекции у человека неизменно увеличивается содержание и активность трипсина в сыворотке крови.

Установлено, что источником сывороточного трипсина при шоке является поджелудочная железа, где происходит резкое до 93% нарушение гемодинамики по ишемическому типу с выбросом в кровоток огромных количеств трипсина из зимогеновых гранул ацинарной ткани. Далее происходит запуск кинин-калликреиновой системы с реализацией программы шока на уровне известных патофизиологических реакций.

Таким образом, при развитии шока ( «организм – не полиглот»), альфой и омегой процесса является трипсинемия.

Следовательно, предупреждение или нейтрализация трипсинемии позволяет успешно преодолевать некоторые экстремальные состояния в эксперименте:

20 минутную остановку системного кровообращения в условиях нормотермии;
часовую окклюзию воротной вены;
общее охлаждение тела до 19,5 С;
и в клинике общее согревание тела до 46,0 С.
Особо следует отметить следующее. Постоянное введение в кровь (капельно) адреналина или норадреналина приводит через 1,5-2 часа к неуправляемой терминальной артериальной гипотензии. Установлено, что именно трипсинемия ответственна в этих случаях за гемодинамическую катастрофу.

Предупреждение трипсинемии предварительным склерозированием ацинарной ткани поджелудочной железы, а так же поливалентные ингибиторы протеаз (в частности гексаметилентетрамин) позволяли в эксперименте на собаках, в буквальном смысле, осуществлять «гемодилюцию ампульным адреналином».

7- и даже 11-часовая непрерывная инфузия адреналина и норадреналина не приводила к падению артериального давления. Причем скорость инфузии не имела практического значения – реакция сосудов была совершенно неотличимой при инфузии 20, 50 или 200 мкг/кг/мин.

Все, то же самое, происходит при тяжелом течении коронавирусной инфекции, ибо в ходе онто и филогенеза организм сформировал одинаковые реакции на различные по происхождению патологические катастрофы.

Как оказалось, поливалентные ингибиторы протеаз: контрикал, тразилол, цалол и др., работают не всегда надежно, т.к. не способны ингибировать «шоковый комплекс» трипсин-альфа-2-макроглобулин, который индуцирует наработку мощных биологически активных веществ, обусловливающих каскад шоковых программ.

Наиболее перспективными с этой точки зрения является гексаметилентетрамин,

Среди фармакологических агентов гексаметилентетрамин оказался крайне эффективным в лечении синдрома постгипоксической недостаточности гемостаза (например, в легочной хирургии) и в лечении стафилококкового сепсиса с развитием ДВС – синдрома, а так же полиорганной недостаточности!

В эксперименте обнаружено, что у собак, которым перед остановкой кровообращения (окклюзия полых вен) был введен гексаметилентетрамин, электроэнцефалограмма не угасает в течение 8-12 и даже 16 минут, а сердце в этих случая редко фибрилирует. Гексаметилентетрамин является крайне эффективным средством для лечения клещевого энцефалита, т. к. лишает подвижности вирус, это же относится и к ВИЧ инфекции (данные доктора А.В. Сувернева и лаборатории Alonso Италия). Гексаметилентетрамин способствует активизации кишечной моторики после операций на органах брюшной полости и зачастую является наиболее эффективным средством для лечения острых панкреатитов, уменьшает активность трипсина в секрете, выделяющемся через свищи поджелудочной железы.

Механизм действия гексаметилентетрамина обусловлен тем, что при введении в организм он под воздействием микросомальных ферментов печени распадается на азот и формальдегид, который является самым мощным блокатором протеолиза.

Геном вируса был «расшифрован» еще месяц назад. Проведенное на этой основе моделирование показало, что гликопротеин (S-белок) на поверхности 2019-nCoV похож на аналогичный белок родственного SARS. С помощью этой молекулы SARS связывается с рецепторами ангиозинпревращающего фермента 2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2), который участвует в регуляции кровообращения. Эта связь и служит «воротами» для проникновения вируса в клетку.

Авторы новой статьи, работавшие по главе с Чжэн-Ли Ши (Zheng-Li Shi) из Уханьского института вирусологии, подтвердили эту гипотезу «в пробирке». Используя образцы 2019-nCoV, забранные у одного из пациентов еще в декабре, ученые заразили ими клеточные культуры, показав, что коронавирус способен проникать лишь в клетки, имеющие на поверхности рецепторы АСЕ2.

Ангиотензинпревращающий фермент 2

Фермент состоит из 805 аминокислот, молекулярная масса 92,5 кДа. Содержит 7 участков N-гликозилирования. Секретируемая форма образуется за счёт протеолитическиого расщепления протеазой ADAM17, а также сериновыми протеазами TMPRSS2, TMPRSS11D и HPN/TMPRSS1(Lambert D. W., Yarski M., Warner F. J., Thornhill P., Parkin E. T., Smith AI et al. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2) (англ.) // J Biol Chem : journal. — 2005. — Vol. 280, no. 34. — P. 30113—30119. — doi:10.1074/jbc.M505111200. — PMID 15983030).

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, англ.ACE ) — циркулирующий во внеклеточном пространстве фермент (экзопептидаза), катализирующий расщепление декапептида ангиотензина I до октапептида ангиотензина II.

То есть вирус COVID-19 использует механизм протеолиза при проникновении в клетку!

И поскольку каронавирус использует те же механизмы (протеолитические ферменты) для проникновения в клетку, то гексаметилентерамин способен заблокировать как системную трипсинемию, так и механизм вирусной инвазии.

Итак, вирусы Эбола и коронавирусы - это РНК-содержащие. А, формальдегиду - без разницы, какие они! Он уничтожит по определению любой вирус. Плюс с высокой долей вероятности предотвратит серьезные осложнения (сердечно-сосудистую и дыхательную недостаточность, сепсис, ДВС – синдром и полиорганную недостаточность). А если это уже и случилось, то поможет нашим реаниматологам эффективнее бороться за жизнь каждого пациента.

Токсиколого-гигиеническая оценка гексаметилентетрамина по данным мировых исследований

В малых дозах гексаметилентетрамин считается нетоксичным: человек переносит несколько граммов ежедневно без вреда для здоровья. Летальная доза для него не известна.
Из источников мировой научной литературы приведу несколько коротких примеров.
При скармливании крысам-альбиносам по 0,4 г гексаметилентетрамина в день в течение 90 дней не наблюдалось ничего примечательного, кроме сильного и устойчивого окрашивания шерсти в желтый цвет.
Прием беременными собаками 0,06-0,125% гексаметилентетрамина с кормом в течение 52 дней не по­влиял ни на число, ни на массу, ни на состояние здоровья новорождённых щен­ков. В опытах с более высокими дозами, в первые недели, наблюдали замедление роста. Никаких других нарушений в последующие два года наблюдений не заре­гистрировано. Отсюда делается вывод о том, что гексаметилентетрамин не тератогенен.
Добавка 1% гексаметилентетрамина к питьевой воде для мышей и крыс в течение 60 недель также переносилась безразлично. Гексаметилентетрамин не канцерогенен.
Такой же результат был получен при добавлении 0,16% гексаметилентетрамина в корм крысам.
Из-за хорошей растворимости в воде гексаметилентетрамин быстро всасы­вается и выводится с мочой. Часть его взаимодействует с кислотой желудочного сока, превращаясь в формальдегид, который тоже быстро всасывается. В крови формальдегид немедленно взаимодействует с эритроцитами, в которых фермен­тативным путем быстро окисляется до муравьиной кислоты.
Образующийся из гексаметилентетрамина формальдегид может взаимодействовать с аминокислотами и белками. Образующиеся форматированные белки в той или иной степени усваиваются организмом.
В то же время формальдегид – это абсолютно нормальный физиологический метаболит тканей человека.
Он содержится в составе множества вакцин от различных вирусных инфекций. Этими вакцинами иммунизируют до сих пор, включая детей. Его всегда можно обнаружить в крови (до АКДС-вакцинации) в концентрации не менее 2 – 3 мкг/мл, а в моче – 12 – 13 мкг/мл. В дозе вакцин АКДС, АДС и АД содержится не более 100 мкг формальдегида. Введение этого количества формальдегида ребёнку весом 5 – 6 кг даёт концентрацию в крови и тканях меньше физиологической, да и системы метаболитической детоксикации (глутатион, окисление алкагольдегидрогеназой, выведение с мочой и калом) работают. Время полужизни формальдегида в плазме крови – 1 мин.

Более того, уже почти век в номенклатуре лекарственных средств, включая детские, имеется, например, гексаметилентетрамин (уротропин), который в тканях распадается до формальдегида. Его вводят энтерально и в вену граммами, не выявив за столь долгое время наблюдений канцерогенеза. Главное, показано отсутствие туморогенности и токсичности у вакцин, содержащих обезвреженные формальдегидом дифтерийный и столбнячный анатоксины всегда с остаточной примесью формальдегида.

Немного о ценах на препараты гексаметилентетрамина.

Уротропин (гексаметилентетрамин) 1 флакон 40% 5 мл. 39 рублей, на курс лечения 28 флаконов 1092 рубля.
Таблетки «Кальцекс» (содержащие гексаметилнтетрамин) 500 мг 10 шт в упаковке 60 рублей, на курс 3 упаковки 180 рублей.
Как говориться, почувствуйте разницу!