NAKED SCIENCE. София Жаботинская. Возбудитель коронавируса SARS-CoV-2 при помощи неструктурных белков повреждает гемоглобин — важный транспортный белок человека. Это приводит к усилению воспалительных процессов и появлению «матового стекла» в легких.
Исследование, проведенное Вэньчжуном Лю из Сычуаньского университета и Хуалан Ли из Ибиньского университета, показывает, что вирус SARS-CoV-2 может атаковать эритроциты человека, связываясь с молекулами гемоглобина. Это приводит к нарушению транспортировки кислорода по кровотоку. Статья ученых выложена в архиве препринтов ChemRxiv [прим. 2020-04-09, COVID-19: Attacks the 1-Beta Chain of Hemoglobin and Captures the Porphyrin to Inhibit Human Heme Metabolism].
Гемоглобин — сложный металлсодержащий белок, способный обратимо связываться с кислородом. В центре каждой молекулы гемоглобина находится гем, или же порфириновое ядро, содержащее атом двухвалентного железа: оно способно связать четыре молекулы O2. Собирая кислород в легких, эритроциты при помощи гемоглобина переносят его в различные органы и части тела.
Вирусные частицы SARS-CoV-2 не взаимодействуют с эритроцитами непосредственно. За это отвечает ряд неструктурных (не являющихся частью вирусного капсида) белков, кодируемых вирусной РНК. Такие протеины облегчают вирусу закрепление и репликацию в организме хозяина, блокируя клеточные механизмы и биохимические пути.
Китайские ученые выяснили, что некоторые из этих неструктурных вирусных белков проникают внутрь эритроцитов и вытесняют железо из порфириновых ядер. Это лишает красные кровяные тельца возможности транспортировать кислород. Исследователям удалось идентифицировать три таких протеина — orf1ab, ORF10 и ORF3a, связывание которых с бета-цепью молекулы гемоглобина приводит к диссоциации железа. Также в связывании с гемом могут участвовать поверхностный гликопротеин вируса и белок ORF8.
Химическая структура порфиринового ядра молекулы гемоглобина / © Chemed
Такое воздействие приводит к усилению воспалительных процессов в легких, гипоксемии, развитию симптомов острого респираторного дистресс-симптома (ОРДС) и полиорганной кислородной недостаточности. Связывание вирусных белков с гемом также объясняет возникновение у бессимптомно переболевших коронавирусом так называемого симптома матового стекла: он проявляется снижением прозрачности легочной ткани из-за сокращения воздушности альвеол и накопления гемоглобина в альвеолах. Еще один признак, косвенно указывающий на влияние вируса на порфириновое ядро, — повышение в крови некоторых больных железосодержащего белка ферритина.
Новое открытие объясняет эффективность двух препаратов — гидроксихлорохина и фавипиравира — при лечении Covid-19. Не так давно французский ученый Дидье Рауль заявил, что благодаря использованию гидроксихлорохина (который обычно применяют для лечения малярии) от коронавирусной инфекции излечились уже более 1000 человек. Согласно утверждениям Лю и Ли, хлорохин (химический предшественник гидроксихлорохина) способен блокировать атаку белков orf1ab, ORF3a и ORF10, а также предотвращать связывание ORF8 с гемоглобином. Это позволяет снизить негативное влияние вирусной инфекции на легкие и организм в целом.
Что касается фавипиравира — этот антивирусный препарат, успешный в борьбе со многими РНК-вирусами, проявляет более направленное действие против SARS-CoV-2. Он блокирует поверхностные гликопротеины и вирусный белок ORF7a, не позволяя вирусу проникнуть в клетку, а его белкам — видоизменять молекулы гемоглобина.
Механизм связывания вирусных белков, описанный Ли и Лю, может лежать в основе того феномена, что дети легче переносят коронавирусную инфекцию. Как упоминалось выше, вирусные белки вызывают диссоциацию железа через взаимодействие с бета-цепью гемоглобина, которая является структурной частью ΗbA — нормального гемоглобина взрослого человека. У детей же в крови преобладает так называемый фетальный гемоглобин ΗbF, который не содержит бета-цепей и, вероятно, неуязвим для вирусных белков.
Возможно, схожая особенность в строении гемоглобина обуславливает невысокую степень заболеваемости в некоторых странах Африки. В тех регионах, где распространена малярия, высока доля людей с талассемией — генетическим заболеванием, у носителей которого синтезируется мутантный гемоглобин без бета-цепей.
Выводы исследователей могут привести к пересмотру тактики лечения тяжелых больных с Covid-19. Вероятно, протоколы вентиляции легких и респираторной поддержки при ОРДС могут навредить больным коронавирусной пневмонией, вызывая повреждение легких. Если выводы, описанные в статье, верны, бóльшую пользу могут принести переливание крови и гипербарическая оксигенация пациентов.
Важно!
Вместе с тем, авторы отмечают, что данное исследование представлено только для целей дискуссии и прежде должно быть подтверждено другими лабораториями.
This paper is only for academic discussion, the correctness needs to be confirmed by other laboratories
Читатели также обращают внимание на то, что речь пока идет о компьютерном моделировании возможного связывания белков вируса с гемоглобином.
Результат молекулярного докинга (компьютерного моделирования) взаимодействия вирусного гликопротеина с гемоглобином. Сверху — структура вирусной молекулы, снизу — схема межмолекулярных взаимодействий / © Liu & Li, 2020
Комментарии
Патогенез коронавирусной инфекциии, данные после вскрытия
1. Легкие
Переменная консолидация в легких.Альвеолы заполнены жидкостью и фибрином с образованием гиалиновой мембраны. В альвеолярном экссудате идентифицированы макрофаги и многие многоядерные синцитиальные клетки. Пневмоциты типа II демонстрируют выраженную гиперплазию и очаговую десквамацию. В пневмоцитах и макрофагах II типа наблюдаются вирусные включения. Кроме того, в альвеолярных перегородках, через которые проникают моноциты и лимфоциты, наблюдаются явно выраженный отек и застой. Присутствуют микротромбы фибрина. В более пораженных областях наблюдаются кровоизлияние, некроз и открытый геморрагический инфаркт. Также присутствуют организация альвеолярных экссудатов и интерстициальный фиброз.
Отделенные эпителиальные клетки и слизь присутствуют в бронхах, иногда видны слизистые пробки.
Иногда наблюдались гипервентилированные альвеолы, нарушенный альвеолярный интерстиций и кистозные образования.
2. Селезенка, подвздошные лимфатические узлы и костный мозг.
Селезенка заметно атрофическая с уменьшенным количеством лимфоцитов. Очаговое кровоизлияние и некроз присутствуют. Присутствуют пролиферация макрофагов и фагоцитоз. В лимфоузлах отмечаются редкость лимфоцитов и очаговый некроз. Иммуногистохимия CD4 + и CD8 + указывает на снижение количества Т-клеток в селезенке и лимфатических узлах. Миелопоэз в костном мозге снижается.
3. Сердце и кровеносные сосуды
Вырожденные или некротизированные клетки миокарда присутствуют вместе с легкой инфильтрацией моноцитов, лимфоцитов и/или нейтрофилов в интерстиции сердца. В некоторых кровеносных сосудах наблюдаются сброс эндотелиальных клеток, эндоваскулиты и тромбы.
4. Печень и желчный пузырь
Печень темно-красная и увеличенная. Обнаруживаются дегенерация и очаговый некроз гепатоцитов, сопровождаемые инфильтрацией нейтрофилов. Синусоиды перегружены. Область воротной вены инфильтрирована лимфоцитами и гистиоцитами. Наблюдались микротромбы. Желчный пузырь заметно раздут.
5. Почки
Почки отличаются белковоподобным экссудатом в капсуле Боумена, дегенерацей и выделением эпителиальных клеток почечных канальцев и гиалиновых цилиндров. Микротромбы и фиброзные очаги находятся в почечном интерстиции.
6. Другие органы
Церебральная гиперемия и отек присутствуют с дегенерацией некоторых нейронов. Некротические очаги отмечены в надпочечниках. Дегенерация, некроз и десквамация слизистой эпителия различной степени присутствуют в пищеводе, желудке и кишечнике
---------------------------------------
как видно из изложенного, самые близкие и легкие клетки мишени - в легких, что обуславливает пневмонию.
однако при успешной поддержке дыхательной функции, при отсутствии эффективного сдерживания размножения вируса, он перемещается по органам, выключая их. поэтому полиорганная недостаточность - частый гость патанатомического отчета о вскрытии.
в закладки
То что наплели китайские товарищи в корне отличается от того что плели их амерские и бритские коллеги. Проблема же вот в чём. Для размножения, вирусу нужен клеточный механизм. Во взрослых эритроцитах нет ни ядра, ни органел. Вирус в них размножаться не может.
Теорию китайского товарища по классовой борьбе проверить легко. Если он утверждает что гемоглобин выбрасывается из эритроцитов, то такой гемоглобин будет уничтожен в печени, и мы заметим резкое падение гемоглобина пациентов. Если он утверждает что железо вытесняется из порфирина, мы увидим резкое падение насыщенности эритроцитов и кислородом, и углекислым газом. Т.е., резко падут показатели SPO2 и SPCO2. Правда, для этого нужен другой измерительный прибор имеющий 3 светодиода вместо двух в обычном приборе, который суммирует и О2 и СО2 несущие клетки.
Кстати, при выбрасывании гемоглобина и его уничтожении должна наблюдаться желтуха из-за избытка билирубина - продукта уничтожения группы гемо - порфиринового кольца с железом внутри. Разве мы видим желтуху у пациентов?
Интересная но несколько безграмотная и довольно сомнительная теория уподобляющая вирус малярийным паразитам. Но кое-кто сейчас за неё уцепится. Много бабла срубить можно
Да вроде он ничего такого прямо не утверждает. В статье просто компьютерное моделирование возможного связывания белков вируса с гемоглобином.
Каких белков вируса? Этот вирус - РНК, внутри - пожалуй единственный белок - энзим для репликации РНК. Если этот белок с чем-то свяжется - вирусу конец. Сборка вирусного конверта, где белки есть, происходит в изолированных vesicles, которые Голджи аппарат направляет на соединение с мембраной для выбрасывания из клетки. Не, ну конечно, если это - всего лишь симуляция присоединения протеинов к порфирину, то тут можно насимулировать что угодно, за симуляцию денег не берут а даже симулянтам часто и платят.
Эммм, а вы статью вообще прочитали?
Тут аж 6 неструктурных белков...
А китайский товарищ объяснил что делают неструктурные протеины, и что произойдёт если один из них пойдёт на сторону погулять? Не те ли это протеины которые образуют РНК репликазу?
Нет, оказывается даже не так.
Там 6 полипротеинов, которые кодируют кучу белков.
Лишь один из которых является РНК полимеразой SARS-Cov2.
Вот здесь про то, что Nsp12 это РНК полимераза, там же упоминается геликаза и протеаза - https://www.preprints.org/manuscript/202003.0085/v1
А вот здесь показано наглядно количество различных неструктурных белков и их аналогии с SARS-Cov - https://www.mdpi.com/1999-4915/12/4/360
Так что версия китайских товарищей вполне имеет право на жизнь...
Где-то в тонкостях я могу ошибаться, тк особ времени не было почитать статейки.
Ну вот, RNA-dependent RNA polymerase - как раз, та самая РНК-репликаза. Пойдёт погулять - хана вирусу. С какого боку там helicase? Это - single stranded RNA virus, double strands in RNA are impossible in principle, uracil prevents them. So, what is the function of the helicase, which separates strands? Ну, может она разъединяет newly synthesized negative sense RNA strand from the positive template. Т.е., это - ко-энзим репликазы. Последний энзим - это специфическая протеаза, обрезает протеины на цистеине, которая жизненно нужна для активизации репликазы. Она через мембрану, phospholipid bilayer, не пройдёт, и её функция специфична для репликазы. Протеаз циркулирует множество, но подавляющая их часть - серин протеазы. Здесь же, для складывания репликазы в правильную конформацию, нужно обрезание на цистеине. Т.е., все протеины - либо репликаза либо её ко-энзимы. А больше там ничего нет окромя капсида и конверта.
Да, ещё должен сказать: конверт - это phospholipid bilayer, часть клеточной мембраны которая формирует vesicle отрывающийся от клетки с вирусом внутри. Потом, в эту мембрану изнутри встраиваются transdomain proteins являющиеся рецепторами с помощью которых вирус присоединяется к следующей клетке. Китайские товарищи идентифицирфовали несколько таких протеинов, ORF8 в частности. Однако, такие протеины внутрь клетки не идут, они всегда встроены в мембрану. Всё что они способны - это включить сигнальный каскад, обычно путём активизации протеаз. Во взрослых эритроцитах такой каскад невозможен, там нечего активизировать.
Вот мне нравится, как вы лихо делаете выводы и заключения, как будто вы всю жизнь вирусологией занимались)
Вышеуказанная статейка говорит нам о том, что в SARS-Cov2 присутствует куча белков, в том числе 13 неструктурных только в одной рамке считывания!
И там есть такие неструктурные белки, которые не являются обязательными для репликации
Так что ваши заключения, мягко говоря, не основаны на информации относительно структуры генома SARS-Cov2 и других коронавирусов....
Ой-вей, меньше читайте, больше думайте. ORF9b и вправду не нужен для репликации потому что он - редкий протеин просоединяющийся к липидам. Это - структурный протеин обеспечивающий замыкание конверта и, при соединении с новой клеткой, соитие конверта с клеточной мембраной. Что он там может или не может делать с митохондриями - не суть важно. "[H]indered immunity by targeting the mitochondria" - это безграмотное заявление китайского прохвостора. Митохондрии каких клеток? Как АТФ производимая митохондриями способна повлиять на иммунитет заражённой клетки? Как говорят на Привозе в Одессе: гевалт!
"Innate immune response" - это воспаление. При вирусе почти не поможет. Нам нужен specific immune response. Кроме того, если он и вправду подавляет цитокины, то это нам и нужно, ибо пациенты ковида погибают от цитокинового шторма в лёгких.
Короче, нет никаких свидетельств что вышеназванные протеины способны проникнуть в эритроцит и соревноваться с кислородом за присоединение к хеме группе. Китайский профессор получил израильскую программу по интеракции протеинов и решил попиариться на модной теме. Заодно, глядишь, и гранты получишь какие за сидение за компьютером и без заглядывания в лабораторию.
Тю, та я на собачои мови не розумию. Пысав бы цей кытаець по нормальному, по кытайськи, то ще прочитать можно було бы. А так, напысав щось по-собачому, а я их собачив буков не знаю.
https://www.pluristem.com/placental-expanded-plx-products/
https://www.pluristem.com/wp-content/uploads/2020/04/PSTI-PR-Follow-up-on-Covid-19-treatments-FINAL-FOR-RELEASE.pdf
Начались клинические испытания, говорят, что 4 человек вытянули с того света, и еще 3 стоящих там 1 ногой. Ранее это лекарство применяли при лечении ишемии и белокровия.
Все вы верно говорите в теории, но практика может быть не так однозначна.
Вирус проникает в клетку не сам по себе он крепится к сайтам на ее поверхности, естественно делает он это с помощью белков своего "конверта", поскольку ковид это не человеческий вирус, вполне возможно, что он крепится не к тем мишеням и не в тех тканях, например к эритроцитам, а через это возможны уже разные варианты.
Возможно, что некоторые вырабатываемые в пораженных клетках белки при разрыве оболочек клеток выходят в кровь и атакуют эритроциты, почему нет? Что касается билирубина, то для разрушения эритроцитов и его высвобождения, наверняка есть некий механизм, возможно такие повреждения эритроцитов этим механизмом не распознаются, а возможно и никаких повреждений нет, просто меняется конформация гема и он хуже переносит газы. Тут надо исследование, голословно можно утверждать что угодно.
Вы так говорите об этом как будто это что-то плохое! Может быть люди действительно отлили серебряную пулю, тогда все это бабло принадлежит им по праву. Если это общий вирусный механизм, то возможно большинство вирусных пневмоний имеют такую природу и лечить их надо не антибиотиками, а блокаторами этих отвратных белков, а может вообще натравить на эти белки иммунитет с помощью прививок.Кто знает.
Перспективный чат детектед! Сим повелеваю - внести запись в реестр самых обсуждаемых за последние 4 часа.
Будем кушать говяжий печеночный паштет . На гусиную печень не потяну.
Говорят, печень летучих мышей и панголинов очень полезная, особенно в сыром виде.
печень летучих мышей и панголинов ----------------------------------------------------------- Особенно из китая ?
Спасибо, интересные наблюдения.
Шикарная статья. Жаль, что это только компьютерное моделирование... Насчёт ферритина: это уже давно известный факт. Его повышение связано с плохим прогнозом и предполагает применение более широких схем лечения.
Мне очень понравилась статья. Объясняет эффект Гидроксихлорокина при лечении гриппа коронавируса. Осталось найти объяснение эффекта Азитромицина.
Какой пинок под зад для фарминдустрии: оказывается они двигались не в том направлении. Опять же нет смысла в вакцине, по крайней мере в ближайшее время.
Благодарю автора за ссылку на статью. Разослал всем коллегам по работе. Это настоящая бомба. Огромное спасибо.
Вероятно, протоколы вентиляции легких и респираторной поддержки при ОРДС могут навредить больным коронавирусной пневмонией, вызывая повреждение легких.
-----------------------------
То есть все сдохшие от короновируса были залечены до смерти ?
увы, но это правда. конечно не все. но по первости случалось.
Очень интересно! Сасибо за материал.
В закладки.
Наверняка таких лабораторий немного по миру. Интересно у нас такая есть?
у вас почтовый ящик полон, отвечу тут:
статью вашу я, конечно, читал. то, что там никаких комментариев означает только одно - я просто не могу ничего сказать. у меня не хватает компетенции сделать какой-то вывод.
может ли такое быть? ну с точки зрения биохимии , того как она устроена - да, вообще, может. насколько это применимо к конкретной ситуации с ковидом и эритроцитами? вот тут я ничего не скажу, очень давно я этот предмет изучал, тут очень много нюансов, да и наука движется вперед, внося корректировки в старые законы и принципы...
не знаю. думаю, что если статья появилась на основе компьютерного моделирования, то значит основания есть. но однозначно объяснять этим хлорохин... им, кстати, и в европе лечат, вроде тоже относительно успешно... было бы некорректно, о чем ребята вполне честно предупредили, что это не вывод, а тема для изучения и дискуссий.
смущает только одно. как я понял, основной проблемой является появление гиалиновых мембран, что делает газообмен невозможным. однако никто не вскрывал еще живого, поэтому развитие патогенеза не до конца изучено. возможно мембраны появляются уже на заключительной стадии, уже после того, как пузырьки наполняются экссудатом....
в общем, я пишу только если есть достаточная компетенция в конкретном обсуждаемом вопросе. простите...
Далее значит свободный гем попадая в капилляры легочных альвеол окисляется кислородом и вызывает повреждение последних, вызывая пневмонит (химический по Чучалину), в ответ организм запускает аутоиммунную реакцию. При последней помогает тоцилизумаб.
Значит необходима профилактика пневмонита начиная с диеты выводящей железо из организма (чай с молоком, кальций содержащие продукты такие как творог, кисломолочные продукты, кашу овсяные хлопья и др.). Красное и белое вино способствуют всасыванию железа, это вредно. (пример Италии и Испании). Из лечебных процедур плазмаферез, перфторан, наверное есть препараты снижающие железо в крови.?????
...намедни был подтвержден положительный эффект применения антикоагулянтов.
Страницы