SARS-CoV-2: паника против данных

Статья французских медиков от 3 марта:

SARS-CoV-2: fear versus data
Yanis Roussel , Audrey Giraud-Gatineau , Marie-Th´ er `ese Jimeno , Jean-Marc Rolain , Christine Zandotti , Philippe Colson , Didier Raoult
PII: S0924-8579(20)30097-2 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105947

Выделения мои.

Выжимка для тех, кто пока медленно читает (но уже быстро пишет):

• В статье приводится сравнение заболеваемости и смертности от четырёх циркулирующих во Франции общераспространённых коронавирусов человека с вирусом SARS-COV-2 в странах ОЭСР.
• По состоянию на 2 марта 2020 года 90'307 пациентов в мире имели положительный результат на SARS-CoV-2, при этом наблюдалось 3086 смертей (кажущийся уровень летальности среди инфицированных cIDR=3.4%).
• По состоянию на 2 марта 2020 года среди стран ОЭСР 7'476 пациентов имели положительный результат на SARSCoV-2, с 96 смертельными случаями (cIDR=1.3%)
• По состоянию на 2 марта 2020 года во Франции 191 человек дали положительный результат на SARS-CoV-2, при трёх умерших (cIDR=1.3%).
• В странах ОЭСР уровень летальности от SARS-CoV-2 (cIDR=1.3%) существенно не отличается по сравнению с распространёнными коронавирусами, выявленными в больницах Франции (0.8%; P = 0.11).
• Проблема SARS-CoV-2, вероятно, переоценена, так как в мире 2.6 миллиона человек умирают от респираторных инфекций каждый год по сравнению с менее чем 4000 смертей от SARS-CoV-2 на время написания.

Справка: упоминается летальность среди инфицированных:

IDR = (умершие) / (количество подтверждённых анализом инфицированных)

Не путайте с летальностью среди заболевших:

СDR = (умершие) / (количество заболевших) = (умершие) / (выздоровевшие + умершие)

Даже у чумы и эболы, IDR меньше CDR. Не каждый носитель инфекции заболевает.

(1) Введение.

Коронавирусы (Coronaviridae) представляют собой важное семейство вирусов животных и человека [1,2], которые находятся в постоянной циркуляции. Четыре распространённых коронавируса человека (HKU1, NL63, OC43 и E229) вызывают 10–20% респираторных инфекций во всем мире и присутствуют на всех континентах [3–14]. Смертность от этих коронавирусов плохо оценена, но ясно, что есть хронические носители, а также бессимптомные носители. Исследования показали, что существует примерно столько же бессимптомных носителей, сколько пациентов с симптомами [3,9].

До сегодняшнего дня документировано лишь три эпидемических эпизода, вызванных коронавирусом:

• SARS оказал очень незначительное влияние на заболеваемость и смертность в мире: несколько более 8000 зарегистрированных случаев и 774 случая смерти [15,16].
• MERS - коронавирус, оставшийся локализованным в Саудовской Аравии с небольшой эпидемией преимущественно нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций в Южной Корее [17]. MERS-коронавирус, как и SARS, подчёркивает главную опасность внутрибольничной передачи, в том числе при заражении медицинского персонала [18].
• Наконец, SARSCoV-2, новый коронавирус, появившийся в декабре 2019 года, которым на момент написания статьи  заразилось более 90 000 человек во всем мире [2,19,20]. На момент написания, имеется значительный статистический материал с Дальнего Востока. Крупнейшая квазиэкспериментальная (не хотели ставить эксперимент на людях, так получилось) вспышка на лайнере "Алмазная Принцесса" (Diamond Princess) показала, что нахождение заражённых людей вместе с неинфицированными приводит к молниеносному распространению инфекции. Плохая организация карантина вызвала до 700 дополнительных подтверждённых случаев на борту [21].

Коронавирусы остаются важной частью ОРВИ из-за их глобального распространения и при относительно высокой летальности [14,22]. Целью данного исследования было поделиться опытом нашей базовой лаборатории, показавшей, что при коронавирусных ОРВИ, особенно сезонных, приблизительно в 1% случаев заражения во Франции вызываются летальные респираторные осложнения. Это позволит оценить относительную смертность от различных коронавирусов человека по сравнению с заражёнными вирусом SARS-CoV-2. Наши данные по предыдущим вспышкам коронавирусных инфекций основаны на статистике из больниц Марселя.

(2) Материалы и методы

Ассоциация AP-HM (Publique-Hôpitaux de Marseille) охватывает все государственные больницы в Марселе, в том числе четыре университетские больницы: больница La Timone, роддом, Северная и Южная больницы; в общей сложности они имеют 3'400 койко-мест и 125'000 посещений в год [23].

Диагностическая лаборатория IHU Méditerranée Infection исследует все образцы, поступающие из AP-HM на подозреваемые вирусы респираторных инфекций. Для диагностики используются методы молекулярной биологии. Результаты вносятся еженедельно в АСУ диагностической лаборатории, и копируются в межлабораторную информационную систему Nexlabs [23]. Текущие эпидемиологические данные по эпидемии SARS-CoV-2 были получены через онлайн-платформу, собирающую данные от государственных учреждений [24].

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения BiostatGV.

(3) Результаты

В 2016 году во Франции зарегистрировано 594 000 смертей; 59,2% этих смертей произошли в медицинских учреждениях (в т.ч. хосписах) [25]. В том же году AP-HM сообщала о 2'854 смертельных случаях в своих учреждениях. Таким образом, приблизительно 0,8% смертей во Франции произошло в больницах AP-HM. Эта оценка даёт приблизительное число людей, затронутых возбудителями болезней во Франции в зависимости от количества людей, которые ежегодно умирают в учреждениях AP-HM.

С 1 января 2013 года по 31 декабря 2019 года Инфекционно-диагностическая лаборатория IHU провела анализ 21'662 образцов. Среди них обнаружено 770 образцов от пациентов с коронавирусами человека. На 770 пациентов приходилось 8 смертей (IDR=1%). Среди выявленных коронавирусов, 63 были определены как HKU1 (одна смерть, уровень IDR=1.6%), 74 - как NL63 (две смерти, IDR=2.7%), 92 как E229 (одна смерть, IDR=1.1%) и 160 были идентифицированы как OC43 (четыре смерти, IDR=2.5%). До 2017 года выполнен 381 тест, показавший коронавирусы, но не определявший конкретный штамм.

Систематическое тестирование на SARS-CoV-2 методами молекулярной биологии начато в лаборатории IHU Méditerranée с 1 января 2020 года. Представлены данные до 2 марта 2020 года (за 1 день до сдачи статьи в печать). Всего выполнены тесты 7'059 образцов от пациентов с симптоматикой ОРВИ но без подозрения на коронавирус по анамнезу (воспоминаниям) пациента. Среди них, 543 образца были положительными на коронавирусы человека, с двумя смертельными исходами (IDR=0.36%). В том числе:

• 277 образцов с HKU1 (одна смерть, IDR=0.36%),
• 146 образцов с NL63 (смертей не было),
• 77 образцов с OC43 (одна смерть, IDR=1.3%)
• 43 образца с 229Е (смертей не было),
• Образцов с SARS-CoV-2 не выявлено.

В тот же период с 1 января по 2 марта инфекционный центр IHU Méditerranée был региональным центром по обнаружению нового коронавируса SARS-CoV-2. На момент написания выполнено 596 анализов, где было выявлено четыре случая SARS-CoV-2. Кроме того, были выполнены тесты 709 французских граждан, эвакуированных из провинции Хубэй; все эти тесты были отрицательными на SARS-CoV-2.

К 2 марта 2020 г. в мире 90'307 пациентов имели положительный результат на SARS-CoV-2, при 3086 смертях (cIDR=3.4%) В странах ОЭСР было 7'476 пациентов с положительным результатом на SARS-CoV-2, при 96 смертях (cIDR= 1.3%). Во Франции 191 человек имеют положительный результат на SARS-CoV-2 с тремя смертельными исходами (cIDR=1.6%).

В этом исследовании сравнивался уровень летальности инфицированных SARS-CoV-2 в странах ОЭСР (cIDR=1.3%).
с уровнем летальности инфицированных распространенными коронавирусами человека, выявленных у пациентов ассоциации AP-HM (0,8%) с 1 января 2013 года по 2 марта 2020 года. [Пояснение: Был проведён тест нулевой гипотезы "летальность среди инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 не отличается от летальности среди инфицированных другими болезнетворными коронавирусами человека".] По критерию χ ², значение p=0.11 (отличие SARS-CoV-2 незначительное).

Справка:

Тут набигали комментаторы, поверхностно знакомые или забывшие матстатистику.

p<0.05 (сейчас уже принято p<0.005) в переводе на русский означает "То, что мы наблюдаем, не может быть объяснено нулевой гипотезой, нулевая гипотеза маловероятна".

Авторы заявляют прямо противополжное: "То, что мы наблюдаем, хорошо описывается нуль-гипотезой. COVID-19 примерно так же опасен, как остальные известные коронавирусы."

"Знатокам" полезно бы знать: Чем больше p, тем достовернее нуль-гипотеза, а не наоборот!

(4) Обсуждение

Это исследование показало, что уровень летальности инфицированных распространёными коронавирусными инфекцями человека во Франции составляет 0.8%.

Для сравнения, уровень летальности от SARS-CoV-2 в Европе, США и странах сопоставимого экономического уровня составляет 1.3%. Если экстраполяция смертей в медучреждениях AP-HM правильна, в городских районах Франции за 2 месяца ожидается 543 / 0.8 * 100 = 67'875 случаев пациентов, госпитализированных с острой респираторной инфекцией, вызванной распространёнными коронавирусами человека; почти столько же, сколько было случаев SARS-CoV-2 во всем мире до 2 марта. Летальность у инфицированных коронавирусами чрезвычайно зависит от качества медицинской помощи и доступа к ней, поэтому тяжёлые формы имеют лучший прогноз в странах с развитой медицинской инфраструктурой.

Предсказываем, что в этих условиях не будет наблюдаться значительной разницы в уровне сезонной смертности в связи с эпидемией SARS-CoV-2 по сравнению со смертностью, вызванной распространёнными коронавирусами человека (критерий χ², p = 0.11).

Конечно, основным недостатком этого исследования является то, что абсолютная летальность инфицированных, IDR, не может быть определена до полного окончания эпидемии, и вместо неё использована модельная cIDR. Эта оговорка относится ко всем исследованиям, проводимым во время вспышек респираторных вирусных инфекций, в том числе SARS-CoV-2. Вирусные инфекции являются экосистемными инфекциями, где результат зависит от инокулятов (предыдущих заражений и вызванного иммунитета) и окружающей микробиоты (бактерий, которые у вас в лёгких/носоглотке) [26].

Представляется возможным, что некоторые бактерии могут быть связаны с симптоматическими проявлениями. Например, бактерии Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Staphylococcus aureus вызывают избыточную летальность вирусно-инфицированных от вторичной инфекции. Наконец, сезонность, географическое положение, тепло и
влажность являются сопутствующими факторами, а также возраст, пол и хронические заболевания пациента.

Признаём, что исследование раннее, и, возможно, инфекция SARS-CoV-2 может оказаться, при прочих равных условиях, статистически более серьёзной, чем заражение другими известными коронавирусами человека.

Пока мы можем лишь заключить, что в странах ОЭСР SARS-CoV-2 не выглядит более смертоносным, чем другие
циркулирующие коронавирусы. Помимо коронавирусов, в развитых странах мира существует 16 общераспространённых (эндемичных) вирусов: аденовирус, бокавирус, цитомегаловирус, энтеровирус, вирус гриппа A H1N1, вирус гриппа A H3N2, вирус гриппа B, метапневмовирус, метапневмовирус, вирус парагриппа 1, вирус парагриппа 2, вирус парагриппа 3, вирус парагриппа 4, пареховирус, пикорнавирус, риновирус, синцитиальный респираторный вирус. В мире ежегодно не менее 2.6 миллионов смертей от от респираторных инфекций (исключая туберкулёз) [27]. Мало шансов, что появление SARS-CoV-2 может как-то изменить эту статистику.

Страх и паника могут иметь бОльшее влияние, чем сам вирус; о случае мотивированного страхом перед SARS-COV-2 самоубийства уже было сообщено из Индии [28].

Систематические анализы на коронавирусы у здорового населения в мире проводятся крайне редко. В носоглотке бессимптомных людей вирус может существовать долгое время, и представлять потенциальный источник популяционного иммунитета (невосприимчивости) [29]. Следует отметить, что систематические исследования других коронавирусов (но пока не SARS-CoV-2) обнаружили, что процент бессимптомных носителей равен или даже выше, чем процент пациентов с симптомами ОРЗ. Данные для SARS-CoV-2 могут скоро появиться, что ещё больше снизит относительный риск, связанный
с этим конкретным заболеванием.

Финансирование: эта работа была поддержана правительством Франции в рамках программы «Будущее», под управлением Национального агентства исследований, грант Méditerranée-Infection 10-IAHU-03.

Конфликт интересов: нет.

Этические вопросы: нет. Анализы эвакуированных из Хубей утверждены этической комиссией Комитета Защиты Населения.

Ссылки:

[1] To KK, Hung IF, Chan JF, Yuen KY. From SARS coronavirus to novel animal and human coronaviruses. J Thorac Dis 2013;5(Suppl. 2):S103–8.
[2] Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention [published online ahead of print, 24 February 2020]. JAMA 2020;10.1001/jama.2020.2648.
[3] Le-Viet N, Le VN, Chung H, et al. Prospective case–control analysis of the aetiologies of acute undifferentiated fever in Vietnam. Emerg Microbes Infect 2019;8:339–52.
[4] Hand J, Rose EB, Salinas A, et al. Severe respiratory illness outbreak associated with human coronavirus NL63 in a long-term care facility. Emerg Infect Dis 2018;24:1964–6.
[5] Vandroux D, Allou N, Jabot J, et al. Intensive care admission for coronavirus OC43 respiratory tract infections. Med Mal Infect 2018;48:141–4.
[6] Kanwar A, Selvaraju S, Esper F. Human coronavirus-HKU1 infection among adults in Cleveland, Ohio. Open Forum Infect Dis 2017;4:ofx052.
[7] Trombetta H, Faggion HZ, Leotte J, Nogueira MB, Vidal LR, Raboni SM. Human coronavirus and severe acute respiratory infection in Southern Brazil. Pathog Glob Health 2016;110:113–8.
[8] Lau SK, Woo PC, Yip CC, et al. Coronavirus HKU1 and other coronavirus infections in Hong Kong. J Clin Microbiol 2006;44:2063–71.
[9] Owusu M, Annan A, Corman VM, et al. Human coronaviruses associated with upper respiratory tract infections in three rural areas of Ghana. PLoS One 2014;9:e99782.
[10] Zhang SF, Tuo JL, Huang XB, et al. Epidemiology characteristics of human coronaviruses in patients with respiratory infection symptoms and phylogenetic analysis of HCoV-OC43 during 2010–2015 in Guangzhou. PLoS One 2018;13:e0191789.
[11] Zeng ZQ, Chen DH, Tan WP, et al. Epidemiology and clinical characteristics of human coronaviruses OC43, 229E, NL63, and HKU1: a study of hospitalized children with acute respiratory tract infection in Guangzhou, China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018;37:363–
9.
[12] Sipulwa LA, Ongus JR, Coldren RL, Bulimo WD. Molecular characterization of human coronaviruses and their circulation dynamics in Kenya, 2009–2012. Virol J 2016;13:18.
[13] Kiyuka PK, Agoti CN, Munywoki PK, et al. Human coronavirus NL63 molecular epidemiology and evolutionary patterns in rural coastal Kenya. J Infect Dis 2018;217:1728–39.
[14] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, et al. Human coronavirus circulation in the United States 2014–2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.
[15] Peiris JS, Yuen KY, Osterhaus AD, Stöhr K. The severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med 2003;349:2431–41.
[16] de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016;14:523–34.
[17] Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus AD, Fouchier RA. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia [published correction appears in N Engl J Med 2013;369:394]. N Engl J Med 2012;367:1814–20.
[18] Hui DS, Azhar EI, Kim YJ, Memish ZA, Oh MD, Zumla A. Middle East respiratory syndrome coronavirus: risk factors and determinants of primary, household, and nosocomial transmission. Lancet Infect Dis 2018;18:e217–27.
[19] World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) outbreak. Geneva: WHO; 2020. Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 [accessed 4 March 2020].
[20] Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020;41:145–51.
[21] Rocklöv J, Sjödin H, Wilder-Smith A. COVID-19 outbreak on the Diamond Princess cruise ship: estimating the epidemic potential and effectiveness of public health countermeasures [published online ahead of print, 28 February 2020]. J Travel Med 2020;taaa030.
[22] Gagneur A, Vallet S, Talbot PJ, et al. Outbreaks of human coronavirus in a pediatric and neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr 2008;167:1427–34.
[23] Abat C, Chaudet H, Colson P, Rolain JM, Raoult D. Real-time microbiology laboratory surveillance system to detect abnormal events and emerging infections, Marseille, France. Emerg Infect Dis 2015;21:1302–10.
[24] https://docs.google.com/spreadsheets/d/1f3LGuqwzegr7ZdGlzPOCDAyFk8RTaLTm... [accessed 3 March 2020].
[25] Institut national de la statistique et des études économiques. 594 000 personnes décédées en France en 2016, pour un quart d’entre elles à leur domicile. INSEE FOCUS, N°95, 2017. Available at: https://www.insee.fr/fr/statistiques/3134763
[26] Edouard S, Million M, Bachar D, et al. The nasopharyngeal microbiota in patients with viral respiratory tract infections is enriched in bacterial pathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018;37:1725–33.
[27] GBD 2017 Mortality Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality and life expectancy, 1950–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 [published correction appears in Lancet 2019;393:e44]. Lancet
2018;392:1684–735.
[28] Goyal K, Chauhan P, Chhikara K, Gupta P, Singh MP. Fear of COVID 2019: first suicidal case in India! Asian J Psychiatr 2020;49:101989.
[29] Raoult D, Zumla A, Locatelli F, et al. Coronavirus infections: epidemiological, clinical and immunological features and hypotheses. Cell Stress, in press [published online ahead of print, 24 February 2020].

Примечание:

По состоянию дел на 3 апреля, кривая подтверждённых случаев во Франции сошла с экспоненты. Всего лабораторно-подтверждённых случаев 56'261, из них 4019 смертей (с 20 января по 3 апреля 2020 = 74 дня). В 2019 году во Франции умирало условно "от старости", то есть в возрасте за 70, ежедневно по 1610 человек.

В соседней Германии на 73'522 подтверждённых случаев 872 смерти за 74 дня. Сход с экспоненты тоже очевиден. В 2019 году в Германи умирало условно "от старости", то есть в возрасте за 70, ежедневно по 2450 человек.